Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Graag met vermelding van bron met link
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 2873
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door laura » 18 jan 2016, 12:30

Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen
Geneesmiddelenbulletin

Met twee belangrijke alinea's en de begrippenlijst:

Bio-equivalentie. Twee geneesmiddelen zijn bio-equivalent als na toediening van dezelfde dosis de mate waarin en de snelheid waarmee het geneesmiddel in de farmacologisch actieve vorm in de algemene circulatie terechtkomt, gelijkwaardig is. Deze gelijkwaardigheid, die wordt onderzocht in farmacokinetisch onderzoek bij een klein aantal gezonde vrijwilligers, ten minste 12 volgens de richtlijn van de EMA,7 wordt vergeleken aan de hand van de ’area under the curve’ (AUC) en de Cmax ofwel de maximale plasmaconcentratie (zie begrippenlijst, pag. 77).

In farmacokinetisch onderzoek nemen vrijwilligers een eenmalige dosis van de spécialité in en na een zogenoemde uitwasperiode een eenmalige dosis van het generieke geneesmiddel. Er wordt gesproken van bio-equivalentie als de concentraties van de spécialité en het generieke geneesmiddel in het bloed of het plasma voldoende overeenkomen, namelijk als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de ratio van beide middelen voor zowel de AUC als de Cmax binnen de grenzen van 80 tot 125% ligt.7 Deze marge kan als ruim worden beschouwd. Onduidelijk is bijvoorbeeld waarom niet een 95%-betrouwbaarheidsinterval wordt aangehouden.

De bio-equivalentiemarge voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte bedraagt 90 tot 111%.7 Een smalle therapeutische breedte betekent dat de effectieve en toxische concentraties van een geneesmiddel dicht bij elkaar liggen.

Onderzoekspopulatie. Er is regelmatig discussie of de populatie waarin bio-equivalentieonderzoek wordt uitgevoerd, namelijk gezonde vrijwilligers, wel de juiste is. Gesteld wordt dat bio-equivalentieonderzoek zou moeten worden uitgevoerd in een populatie waarbij het geneesmiddel in de praktijk wordt gebruikt, maar dit is thans geen vereiste voor registratie.

Over het algemeen zal binnen een patiëntenpopulatie de farmacokinetische variabiliteit groter zijn dan bij gezonde vrijwilligers doordat comorbiditeit of comedicatie van invloed kan zijn op de absorptie (opname) en/of het metabolisme van geneesmiddelen.

Vanwege die grotere variabiliteit zullen in theorie grotere aantallen patiënten in een bio-equivalentieonderzoek moeten worden ingesloten om het 90%-betrouwbaarheidsinterval binnen de gestelde grenzen van bio-equivalentie te krijgen en zullen subtielere verschillen in farmacokinetiek moeilijker waarneembaar zijn dan in een homogene populatie van gezonde vrijwilligers.

Begrippenlijst

Area under the curve (AUC): het oppervlak onder de curve die het verloop tussen de plasmaconcentratie en de tijd weergeeft. Het is een maat voor de blootstelling aan een geneesmiddel.
Cmax: de maximale plasmaconcentratie. Als de plasmaconcentratie van een geneesmiddel in een grafiek wordt afgezet tegen de tijd is de Cmax de piek in deze curve.
Generieke substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof, in dezelfde sterkte en dezelfde farmaceutische vorm.3
Parallelimport: het importeren van een geneesmiddel uit de Europese Unie (EU) of Europese Economische Ruimte (EER) waarvoor in Nederland ook een handelsvergunning is verleend.8
Therapeutische substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met een andere werkzame stof.3
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.

Kiek
Berichten: 3397
Lid geworden op: 12 sep 2013, 11:36

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door Kiek » 19 jan 2016, 15:43

Kopie van het bericht op 17 januari 2016
Re: Tekort aan Thyrax Duotab 0,025 mg (levothyroxine) vanaf februari 2016


Hoeveel zit er in een nieuw merk pilletje levothyroxine?
Dat weet ik niet.

Ieder land heeft regels om een bepaald medicijn toe te laten.
Om te onderzoeken of een nieuw soort levothyroxine voldoet aan die regels, wordt met een aantal gezonde proefpersonen een test gedaan, bestaande uit 2 delen.

Eerst worden de proefpersonen geprikt op heel veel en ook op TSH/FT4/T4/T3.
Dat zijn de basiswaarden.
Vervolgens slikken ze nuchter 600 µg levothyroxine van een al bestaand (betrouwbaar) merk dat als referentie beschouwd wordt.
Dan wordt b.v. om het kwartier, gedurende ca. vijf uur, weer bloed geprikt.
Later ieder uur.

Hieronder een plaatje waarop ik de normale basiswaarden van (F)T4 getekend heb van de verzonnen proefpersonen, met daarbovenop realistische stijgingen van (F)T4 veroorzaakt door die 600 µg L-T4.
De opeenvolgende waarden van (F)T4 van een individu vormen een lijntje, in de vorm van een bergje.
De oppervlakte onder dit lijntje vanaf de basiswaarde wordt de AUC genoemd, de area under curve. Dat is het rood gearceerde bergje.
En het hoogste punt van dit bergje, de hoogste waarde van (F)T4, wordt Cmax genoemd.
Er is een chronische en wereldwijde discussie of de ruimte onder de normaalwaarden van proefpersonen ook meegenomen moet worden, of niet. En over andere rekentrucs.
Met deze waarden, AUC en Cmax, wordt in ieder geval rekenkundig en statistisch gegoocheld, en daar komt een gemiddelde waarde uit.
Dus de resultaten van (F)T4 van alle proefpersonen worden bij elkaar gegooid.

Op het tekeningetje zie je dat iedere proefpersoon een andere AUC heeft, en een andere Cmax, (zoals ook wij allemaal verschillende doses en waarden hebben). En een andere vorm.
Deze verschillen vind je niet terug in het uiteindelijke resultaat van het geteste merk.

Na een week of 6 wordt weer een test gedaan met het nieuwe merk. En weer wordt met de AUC’s en de Cmax’s gerekend en gegoocheld.

Van het eerste referentieproduct wordt de mediaan (gemiddelde) op 100% gezet.
Van het geteste nieuwe product wordt ook de mediaan bepaald.
Deze kan wel 20% omhoog of omlaag verschoven zijn t.o.v. het referentiemiddel.

De farma’s hebben erg veel moeite deze testresultaten te accepteren en openbaar te maken. Ze doen heel veel om grote verschillen weg te redeneren.
Het CBG (Centraal Bureau Geneesmiddelen) oordeelt over de toelating van een product. Dus mag je verwachten dat het CBG de verschillen tussen de levothyroxines kent. Ik heb ze opgevraagd. Want pas dan kan ik een keuze maken.

De individuele verschillen van FT4 in reactie op dezelfde dosis zijn erg groot.
En kunnen in individuele gevallen zelfs een factor 2, het dubbele, van elkaar verschillen.
Dat heb ik op het plaatje proberen weer te geven, met die ‘bergjes’.

Een Belgisch onderzoek toont een bioequivalentieverschil aan van 31% (in 2015!)
Zie http://www.bcfi.be/Nieuws/Artikel.cfm?welk=680
Over bioequivalentie LT4.jpg
Over bioequivalentie LT4.jpg (16.07 KiB) 2754 keer bekeken
Nuchter lab 8.00 uur - dosis pas slikken na het prikken - lees over schildklieren en ervaringen, want deze kennis geeft inzicht. Door Hashimoto een ervaren schildklierhormoongebruikster (geen arts).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4237899/

Gebruikersavatar
laura
Berichten: 2873
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door laura » 25 jan 2016, 12:11

Kiek gaf in dit bericht http://www.schildklier-forum.nl/viewtop ... t=80#p6820 deze literatuur:
Jonklaas et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement 2014
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4267409/
Uit dit artikel:

Choice of Levothyroxine Product

2a. Is there a clinical rationale for prescribing brand-name levothyroxine preparations in preference to generic levothyroxine?

■  Recommendation

Prescription of brand name levothyroxine, or alternatively maintenance of the same generic preparation (i.e., maintenance of an identifiable formulation of levothyroxine), is advised. Switches between levothyroxine products could potentially result in variations in the administered dose and should generally be avoided for that reason (see also recommendation 3d).

Discussion of the clinical literature

A number of different brand name products and generic products are currently available. This literature review excluded studies on LT4 products available only outside of the United States. There is a long history of regulatory and clinical discussion regarding LT4 products (94,95). The Food and Drug Administration (FDA) defines an LT4 formulation as equivalent if the 90% confidence interval of the difference of the pharmacokinetically derived areas under the curve (AUC) and difference of maximum concentrations (Cmax) of serum T4 fall within 80%–125% of a reference product when a comparable dose is administered to healthy volunteers. In this analysis, the LT4 dose is only tested at a single oral dose of 600 μg, and these results are extrapolated for all available dose strengths. There has been active discussion and controversy regarding this definition. This definition is problematic in that it does not require assessment of serum TSH, the commonly accepted marker of peripheral thyroid hormone action. Moreover, the dose of LT4 administered (i.e., 600 μg) is pharmacologic, and it cannot be assumed that similar kinetics apply to lower, more physiologic doses. Correction for the endogenous thyroid hormone serum levels seen in euthyroid individuals has only been recommended by the FDA since 2003 (96). The ATA, The Endocrine Society, and AACE issued a combined statement in 2004 expressing their concerns about the FDA's definition and its application to establishing bioequivalence of LT4 preparations (97).

Blakesley et al. (98), in a study funded by Abbott Laboratories, studied the FDA-recommended pharmacokinetic process of comparing LT4 products. Even when correction was made for endogenous serum T4 levels in healthy individuals, enabling the detection of differences in the administered dose of 25% and 33%, they could not distinguish acute LT4 doses that differed by 12.5%, leaving open the precise sensitivity of this method to exclude clinically meaningful differences in bioavailability between products considered equivalent.

It would seem more appropriate to determine bioequivalence of different LT4 preparations by assessing for comparable serum T4, T3, and TSH levels after daily administration of the individual preparation for at least 4–6 weeks in athyreotic individuals. There are several studies of historical interest that have used a similar clinical protocol. Escalante et al. (99) studied two well-known, popular brands of LT4 (one of which has been reformulated twice since this evaluation) and found them to be both bioequivalent and therapeutically equivalent. Dong et al. (100), in a study sponsored by Knoll Pharmaceuticals, studied the pharmacokinetics profiles of two proprietary LT4 products (one of which has been reformulated since this evaluation) and two generic LT4 products (neither of which is currently available) and also concluded that they were bioequivalent and therapeutically equivalent. In contrast, Mayor et al. (101) of Knoll pharmaceuticals reanalyzed the data by Dong et al. (100) using correction for baseline T4 levels and the TSH data obtained during the trial, and found that the LT4 products that seemed to be pharmacokinetically bioequivalent were, in fact, not equivalent therapeutically. No prospective studies assessing this question have focused on bioequivalence as well as clinically therapeutic effectiveness in currently available products. However, there is likely an important difference between bioequivalence, which indicates meeting the FDA regulation, and clinical equivalence, which indicates comparability of FT4, T3, and TSH concentrations, as well as clinical parameters. Simulation studies also support the use of TSH-based protocols for judging bioequivalence, rather than using pharmacokinetic studies (102).

Since 2007 the FDA has required that LT4 preparations maintain 95%–105% of their stated potency, revised from a prior requirement of 90%–110%, throughout their shelf life (103,104). Furthermore, the FDA has required that all LT4 products be reassessed as though they were new drugs (105). When a generic or branded LT4 preparation meets the criteria noted above for bioequivalence and potency, the FDA has determined that LT4 preparations can be substituted for one another by the pharmacy, unless specifically designated to be dispensed as written by the prescriber. In their joint statement, referred to previously, the three different endocrine societies recommend repeat thyroid function testing when a patient is switched from one LT4 preparation to another to ensure the goal TSH (and FT4 and T3) concentrations are achieved (97). Although, not based on specific studies of the utility of this approach, this would appear to be a clinically appropriate, “common sense” recommendation. It is recommended that once the therapeutic target is reached, the patient should remain on the same dose and preparation of medication to the extent possible.

In light of this discussion, the clinical question remains “Is there a clinical rationale for prescribing brand-name LT4 preparations in preference to generic LT4?” This issue would not arise if a patient could be maintained on an identifiable formulation of LT4 (whether brand or generic). In other words, if a patient could be prescribed the same generic formulation from refill to refill, there would be no reason to be concerned about distinction between branded and generic products. However, if prescribing a generic product exposes the patient to the vagaries of the pharmacy and insurance system that permits switches between generic products, then a potential concern remains. Any recommendation is inherently based, at least to some extent, on expert opinion. It seems reasonable for a patient to remain on a given LT4 product as long as possible, and if a change in product is made then thyroid function tests should be rechecked. In patients with thyroid cancer, especially when a desired goal TSH is relevant for curtailing possible disease recurrence or progression, it is important to maintain LT4 product stability. A recent retrospective study of children treated for congenital hypothyroidism (CH) exclusively with either brand-name or generic LT4 noted no difference in clinical outcomes (106). However, a prospective, randomized trial, also conducted in the pediatric population being treated for hypothyroidism, showed that similar doses of a branded product and a generic considered by the FDA to be interchangeable did not result in comparable TSH values (107). In this study, 30 children with primary hypothyroidism (20 with CH; 11 with autoimmune thyroiditis) and an initial TSH greater than 100 mIU/L were studied. Following 8 weeks of brand name LT4, the serum TSH was statistically significantly lower (p=0.002) as compared to 8 weeks of generic LT4. This difference was still observed following adjustment for age. Thyroid hormone levels were not statistically different. In further analysis, the TSH difference was restricted to the patients with CH. The authors concluded that branded LT4 was not bioequivalent to an AB-rated generic LT4 preparation. The authors stated “It would therefore seem prudent not to substitute LT4 formulations in patients with severe CH, particularly in those <3 years of age. Our results may have important implications for other severely hypothyroid patients in whom precise titration of LT4 is necessary.” In general, aspects of the study design, including its prospective nature, give credence to the results of the latter study (108).

The recommendation for maintaining a particular identifiable formulation of LT4 is not based on an anticipated inherent superiority of one particular LT4 product, but is instead based on the concern that even products judged to be bioequivalent do not have therapeutic equivalence, and that switching of products could lead to perturbations in serum TSH. This is a particular concern in frail patients, those with thyroid cancer, and the pediatric age group. This issue of bioequivalence is controversial and requires further study. Clinical trials should include comparisons of branded LT4 products not only to various generic formulations, but should also compare brand LT4 and generic formulations to themselves over time.
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.

ineke
Berichten: 389
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door ineke » 28 jan 2016, 16:40

Generieke geneesmiddelen: regels en realiteit
A.J. Leendertse, U.H. Oron, A.F.A.M. Schobben

De kern
- Generieke substitutie levert een kostenbesparing op en dient daarmee een maatschappelijk belang.
- Een generiek geneesmiddel is gelijkwaardig aan het spécialité, met een geringe spreiding in biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax).
- In de meeste gevallen zal generieke substitutie niet leiden tot klinisch relevante verschillen.
- Generieke substitutie kan bij de patiënt onrust veroorzaken en het vertrouwen in de behandeling verminderen.
- Als de patiënt een bepaalde spécialité nodig heeft, kan ‘medische noodzaak’ worden ingezet.

Inleiding
Een bedrijf dat een handelsvergunning voor een generiek geneesmiddel wil verkrijgen, kan in principe volstaan met de gegevens over de chemische en farmaceutische eigenschappen van het product; voor de werkzaamheid en veiligheid kan het bedrijf verwijzen naar het referentieproduct. De voornaamste eis aan generieke geneesmiddelen is dat zij ‘in wezen gelijkwaardig’ zijn. 2,7

Niet alleen moeten de aard en de hoeveelheid werkzame bestanddelen hetzelfde zijn, maar ook de biologische beschikbaarheid moet gelijkwaardig zijn. Dit is de zogeheten bio-equivalentie. Als maat daarvoor geldt de afgiftecurve, het verloop van het gehalte werkzame stof in het bloed over een bepaalde periode, gemeten bij vrijwilligers. De 90%-betrouwbaarheidsintervallen (90%-BI) voor de area under the curve (AUC) en de maximale concentratie (Cmax) moeten liggen binnen 80 tot 125% van het referentieproduct. 9

Bij de meeste patiënten zijn de verschillen kleiner, al zijn er individuele uitschieters mogelijk, en in de praktijk zullen er zeer weinig klinisch relevante verschillen in werkzaamheid optreden. Systematische reviews met grote aantallen patiënten laten inderdaad zien dat de effectiviteit en veiligheid van generieke middelen en spécialités nagenoeg gelijk zijn. 10,11
Voor stoffen met een smalle therapeutische bandbreedte mag men dat echter niet zonder meer aannemen. Daarom geldt voor een aantal middelen, zoals immunosuppressiva en anti-epileptica, een smaller 90%-BI, namelijk 90 tot 110%.12-14

Toch is het niet uit te sluiten dat de AUC bij een individuele patiënt aanzienlijk méér verandert, namelijk wanneer men een generiek middel dat aan de ondergrens van het toelaatbare verschil zit, zou substitueren door een ander generiek middel dat aan de bovengrens zit.
Voor de patiënt in kwestie kan dat een groot verschil maken, en het zou kunnen verklaren waarom er soms onverwachte problemen optreden bij substitutie.
Dit zal echter slechts een klein aantal patiënten overkomen; op populatieniveau blijft gelden dat het generieke middel ‘in wezen gelijkwaardig’ is.

Voor het afgifteprofiel van preparaten met gereguleerde afgifte moet naast de enkelvoudige dosering ook herhaalde dosering onderzocht worden, evenals de invloed van voedsel op het afgiftepatroon. Naast de AUC en de Cmax bekijkt men dan de vorm van de afgiftecurve, de Cmin en afzonderlijke delen van de AUC. 9
Het blijft echter mogelijk dat verschillende generieke preparaten met gereguleerde afgifte verschillende afgifteprofielen hebben. Die zijn niet allemaal uitwisselbaar. 15
Dat geldt bijvoorbeeld voor budesonide of mesalazine bevattende preparaten met een lokale werking in de darm.

Voor alle geneesmiddelen blijft kwaliteitscontrole op de samenstelling belangrijk. In Nederland heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg de chemisch-farmaceutische kwaliteit onderzocht van generiek simvastatine afkomstig van het Indiase bedrijf Ranbaxy, dat door een aantal zorgverzekeraars als preferent middel was aangewezen omdat het het goedkoopste was.
Ranbaxy was in opspraak geraakt wegens fraude met onderzoeksresultaten,16 maar gelukkig bleek de kwaliteit voldoende. Alleen het uiterlijk van de tablet week af van eerder gegeven specificaties.
Wel concludeerde de inspectie na dit onderzoek dat ‘(…) het nog nooit zo moeilijk is geweest om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen nu een groot deel van de medicijnen geïmporteerde ingrediënten bevat uit landen als India en China’.17,18

Gevolgen van substitutie voor de patiënt
Het effect van een geneesmiddel is niet alleen afkomstig van de farmacologisch actieve stof, maar wordt voor een deel ook veroorzaakt door psychische effecten. Een placebo kan mechanismen activeren die vergelijkbaar zijn met farmacodynamische processen. 22
Dit placebo-effect is het sterkst als de patiënt gelooft dat de behandeling effectief is en verwacht dat de symptomen erdoor zullen afnemen. Dit geloof kan een deuk oplopen als het geneesmiddel er ineens anders uitziet: het nieuwe geneesmiddel blijkt minder effectief, of de patiënt begint bijwerkingen te ervaren.
De overstap kan ook weerzin oproepen tegen het nieuwe middel, zodat de patiënt het anders gaat gebruiken dan de voorschrijver het bedoelde of het minder trouw gaat innemen. (Bij parallelle import van geneesmiddelen kunnen zich overigens vergelijkbare problemen voordoen.)

Niet alle patiënten zijn goed op de hoogte van de betekenis van generieke middelen of weten dat zij een generiek middel gebruiken. 23-25
Meer aandacht voor en informatie over de mogelijke gevolgen van generieke substitutie zou de acceptatie van generieke middelen kunnen verbeteren. 26,27
De overgrote meerderheid van de patiënten die al een generiek middel gebruiken, blijft dat doen. Voorzover patiënten negatieve ervaringen rapporteren, gaat het voornamelijk om meer bijwerkingen en minder effectiviteit. 28-30

Ook, maar minder vaak, komt het voor dat patiënten per abuis het spécialité en het generieke middel tegelijk gebruiken. 28
Onderzoeken naar de effecten van generieke substitutie op de therapietrouw tonen wisselende resultaten. In een Nederlands en een Spaans onderzoek met antihypertensiva,31,32 en ook in een Deens onderzoek naar polyfarmacie,33 bleek dat de therapietrouw bij subsitutie niet verslechterde, maar in een Amerikaans onderzoek met anti-epileptica verslechterde de therapietrouw bij substitutie wel degelijk.34

De communicatie door artsen en apothekers rondom generieke substitutie is in het algemeen onvoldoende. Veel patiënten zijn ontevreden over de informatie die zij krijgen. Ze hebben behoefte aan betrouwbare informatie, vooral van hun arts. 20,27 Vaak ook meldt de apotheek het niet aan de voorschrijvend arts als zij een ander dan het voorgeschreven middel uitlevert, zodat deze de eventuele gevolgen niet kan controleren en dus ook niet op tijd kan ingrijpen als dat nodig mocht zijn

ineke
Berichten: 389
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door ineke » 28 jan 2016, 17:01

KNMP-Handleiding Geneesmiddelensubstitutie

Generieke levothyroxine-substitutie gaat in tegen het advies in de Handleiding Geneesmiddelensubstitutie en de informatie op de website Apotheek.nl, beide van de KNMP. De Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie is de beroeps- en brancheorganisatie voor apothekers.

In de apotheek hoort bij generieke substitutie het belangrijkste uitgangspunt te zijn dat de effectiviteit en veiligheid van de middelen gelijkwaardig zijn. Toch kunnen er bepaalde geneesmiddelen (zoals levothyroxine) of situaties zijn waarin bij voorkeur geen enkel risico wordt genomen:

- Het stroomdiagram (pag. 7 in de handleiding) geeft keuzemomenten bij substitutie. De letters a t/m f verwijzen naar de toelichting in hoofdstuk 3.
- Stoffen waarbij bij voorkeur geen risico wordt genomen uit oogpunt van veiligheid en effectiviteit, zijn stoffen met een smalle therapeutische breedte en stoffen met een niet-lineaire kinetiek.
- Voor middelen met een smalle therapeutische breedte gelden strengere eisen betreffende de bio-equivalentie dan voor andere middelen.

Bio-equivalentie
Generieken worden als bio-equivalent beschouwd, als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de AUC-ratio en de Cmax ligt binnen 80-125% van het referentieproduct. Indien het betrouwbaarheidsinterval binnen deze grenzen ligt, betekent dit dat het gemiddelde veel minder zal afwijken van de waarde gevonden bij het spécialité.
Voor middelen met een smalle therapeutische breedte zoals levothyroxine geldt dat het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de AUC-ratio en de Cmax (indien van belang) binnen 90-111,11% moeten liggen. Bij stoffen met een niet-lineaire kinetiek kan een kleine afwijking in kinetiek leiden tot een aanzienlijk verschil in de biologische beschikbaarheid. Hoewel stoffen met een smalle therapeutische breedte of met een niet-lineaire kinetiek aan de eisen voor bio-equivalentie zullen voldoen, kunnen er dus patiëntgebonden factoren zijn die de uitwisselbaarheid negatief beïnvloeden. Middelen met een smalle therapeutische breedte of een niet-lineaire kinetiek dienen niet te worden gesubstitueerd.

Juridisch kader
De KNMP geeft aan dat juridisch gezien de apotheker alleen het voorgeschreven geneesmiddel mag afleveren. Substitutie vereist toestemming van de arts en patiënt. In de praktijk betekent dit meestal dat artsen en apothekers hier afspraken over maken. Via het preferentiebeleid mag de verzekeraar de aanspraak van de verzekerde beperken tot door de zorgverzekeraar aangewezen geneesmiddelen. Vanwege de prijs zijn dit in de praktijk vrijwel altijd generieke geneesmiddelen. De zorgverzekeraar vergoedt echter alleen het in de polisvoorwaarden aangewezen geneesmiddel. Alleen als de voorschrijver kan aangeven waarom het in de polisvoorwaarden aangewezen geneesmiddel medisch onverantwoord is (medische noodzaak), heeft de patiënt recht op het voorgeschreven middel.

ineke
Berichten: 389
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door ineke » 28 jan 2016, 17:49

How stable are medicines moved from original packs into compliance aids?

The Pharmaceutical Journal (Vol 276) 75, artikel uit 2006
In this article, Claire Church and Jane Smith have compiled a table based on information received from manufacturers about the possible
stability of their medicines after removal from their packaging and placement in compliance aids

http://www.pharmaceutical-journal.com/l ... stable.pdf

American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS), artikelen uit 2005

Current methodology to assess bioequivalence of levothyroxine sodium products is inadequate
http://rd.springer.com/content/pdf/10.1 ... 070105.pdf

Bioequivalence studies for levothyroxine
http://rd.springer.com/content/pdf/10.1 ... 070106.pdf

New questions regarding bioequivalence of levothyroxine preparations: A Clinician's response
http://rd.springer.com/content/pdf/10.1 ... 070107.pdf

Bioequivalence of thyroid preparations: The final word?
http://rd.springer.com/content/pdf/10.1 ... 070108.pdf

Gebruikersavatar
laura
Berichten: 2873
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door laura » 02 feb 2016, 15:47

Kiek schreef:De farma’s hebben erg veel moeite deze testresultaten te accepteren en openbaar te maken. Ze doen heel veel om grote verschillen weg te redeneren. Het CBG (Centraal Bureau Geneesmiddelen) oordeelt over de toelating van een product. Dus mag je verwachten dat het CBG de verschillen tussen de levothyroxines kent. Ik heb ze opgevraagd. Want pas dan kan ik een keuze maken.
Inmiddels blijkt dat geen bio-equivalentie tussen de referentiegeneesmiddelen van levothyroxine is aangetoond.

Lees: http://schildkliertje.blogspot.nl/2016/ ... hyrax.html
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.

Kiek
Berichten: 3397
Lid geworden op: 12 sep 2013, 11:36

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door Kiek » 02 feb 2016, 16:48

....en antwoordde het CBG alsof het wel bestond, maar:

"De informatie met betrekking tot de bio-equivalentie van geneesmiddelen betreft vertrouwelijke informatie die niet beschikbaar is voor derden. Wel kan ik u mededelen dat er geen ander medicijn is dat precies hetzelfde is als Thyrax."
Nuchter lab 8.00 uur - dosis pas slikken na het prikken - lees over schildklieren en ervaringen, want deze kennis geeft inzicht. Door Hashimoto een ervaren schildklierhormoongebruikster (geen arts).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4237899/

Gebruikersavatar
laura
Berichten: 2873
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door laura » 15 apr 2016, 15:34

Hoe zou het zitten met de bio-equivalantie tussen:
- De 100 µg in het Roemeens (Euthryrox van Merck-Serono, Lyon).
- De 100 µg in het Frans (Levothyrox van Merck-Serono, Lyon).
- De 100 µg in het Nederlands (Euthyrox van Merck, Schiphol).

De Nederlandse is de enige met zo'n weekverdeling.
Roemenië en Frankrijk doen daar niet aan.
Zal de levothyroxine-fabriek dan in Lyon staan?
Of drie verschillende landen, drie verschillende fabrieken? Dan is de inhoud ook verschillend.

Ik praat de farma wel na, maar wie weet of dat terecht is?
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.

Thyrannoyed
Berichten: 60
Lid geworden op: 12 nov 2014, 10:23

Re: Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Bericht door Thyrannoyed » 15 apr 2016, 16:28

Volgens de Roemeense verpakking van de 100 mcg Euthyrox en de Nederlandse bijsluiter bij de "Nederlandse" 112 mcg is de fabrikant dezelfde: Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland.

Ook de Franse Levothyrox lijkt volgens de brief aan de apothekers gelijk te zijn aan de Duitse:
Merck Nederland heeft met haar productiefaciliteit in Duitsland geregeld, dat vanaf de eerste week in maart voldoende levothyroxine (Euthyrox) beschikbaar is voor de Nederlandse markt.
Vanaf week 4 zal Merck Nederland ter overbrugging van deze periode levothyroxine (Levothyrox) in Franse verpakking leveren. De verschillen en overeenkomsten tussen beide producten zijn als volgt:

Euthyrox®
Levothyrox®

Actieve bestanddeel
Kwalitatief en kwantitatief exact gelijk • levothyroxine

Hulpstoffen
Kwalitatief en kwantitatief exact gelijk • Magnesiumstearaat • Maïszetmeel • Croscarmellose natrium • Gelatine • Lactose monohydraat.

Verpakking
• 90 stuks verpakking • PVC/Alu blisterverpakking • Dagaanduiding op de blister
• 30 stuks verpakking • PVC/Alu blisterverpakking • Geen dagaanduiding op de blister
Blijft onduidelijk of de pillen ook voor de diverse landen in Duitsland verpakt worden, of in ieder land afzonderlijk.

Merck-Serono heet nu overigens overal enkel Merck.

Plaats reactie