Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen
Geplaatst: 18 jan 2016, 12:30
Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen
Geneesmiddelenbulletin
Met twee belangrijke alinea's en de begrippenlijst:
Bio-equivalentie. Twee geneesmiddelen zijn bio-equivalent als na toediening van dezelfde dosis de mate waarin en de snelheid waarmee het geneesmiddel in de farmacologisch actieve vorm in de algemene circulatie terechtkomt, gelijkwaardig is. Deze gelijkwaardigheid, die wordt onderzocht in farmacokinetisch onderzoek bij een klein aantal gezonde vrijwilligers, ten minste 12 volgens de richtlijn van de EMA,7 wordt vergeleken aan de hand van de ’area under the curve’ (AUC) en de Cmax ofwel de maximale plasmaconcentratie (zie begrippenlijst, pag. 77).
In farmacokinetisch onderzoek nemen vrijwilligers een eenmalige dosis van de spécialité in en na een zogenoemde uitwasperiode een eenmalige dosis van het generieke geneesmiddel. Er wordt gesproken van bio-equivalentie als de concentraties van de spécialité en het generieke geneesmiddel in het bloed of het plasma voldoende overeenkomen, namelijk als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de ratio van beide middelen voor zowel de AUC als de Cmax binnen de grenzen van 80 tot 125% ligt.7 Deze marge kan als ruim worden beschouwd. Onduidelijk is bijvoorbeeld waarom niet een 95%-betrouwbaarheidsinterval wordt aangehouden.
De bio-equivalentiemarge voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte bedraagt 90 tot 111%.7 Een smalle therapeutische breedte betekent dat de effectieve en toxische concentraties van een geneesmiddel dicht bij elkaar liggen.
Onderzoekspopulatie. Er is regelmatig discussie of de populatie waarin bio-equivalentieonderzoek wordt uitgevoerd, namelijk gezonde vrijwilligers, wel de juiste is. Gesteld wordt dat bio-equivalentieonderzoek zou moeten worden uitgevoerd in een populatie waarbij het geneesmiddel in de praktijk wordt gebruikt, maar dit is thans geen vereiste voor registratie.
Over het algemeen zal binnen een patiëntenpopulatie de farmacokinetische variabiliteit groter zijn dan bij gezonde vrijwilligers doordat comorbiditeit of comedicatie van invloed kan zijn op de absorptie (opname) en/of het metabolisme van geneesmiddelen.
Vanwege die grotere variabiliteit zullen in theorie grotere aantallen patiënten in een bio-equivalentieonderzoek moeten worden ingesloten om het 90%-betrouwbaarheidsinterval binnen de gestelde grenzen van bio-equivalentie te krijgen en zullen subtielere verschillen in farmacokinetiek moeilijker waarneembaar zijn dan in een homogene populatie van gezonde vrijwilligers.
Begrippenlijst
Area under the curve (AUC): het oppervlak onder de curve die het verloop tussen de plasmaconcentratie en de tijd weergeeft. Het is een maat voor de blootstelling aan een geneesmiddel.
Cmax: de maximale plasmaconcentratie. Als de plasmaconcentratie van een geneesmiddel in een grafiek wordt afgezet tegen de tijd is de Cmax de piek in deze curve.
Generieke substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof, in dezelfde sterkte en dezelfde farmaceutische vorm.3
Parallelimport: het importeren van een geneesmiddel uit de Europese Unie (EU) of Europese Economische Ruimte (EER) waarvoor in Nederland ook een handelsvergunning is verleend.8
Therapeutische substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met een andere werkzame stof.3
Geneesmiddelenbulletin
Met twee belangrijke alinea's en de begrippenlijst:
Bio-equivalentie. Twee geneesmiddelen zijn bio-equivalent als na toediening van dezelfde dosis de mate waarin en de snelheid waarmee het geneesmiddel in de farmacologisch actieve vorm in de algemene circulatie terechtkomt, gelijkwaardig is. Deze gelijkwaardigheid, die wordt onderzocht in farmacokinetisch onderzoek bij een klein aantal gezonde vrijwilligers, ten minste 12 volgens de richtlijn van de EMA,7 wordt vergeleken aan de hand van de ’area under the curve’ (AUC) en de Cmax ofwel de maximale plasmaconcentratie (zie begrippenlijst, pag. 77).
In farmacokinetisch onderzoek nemen vrijwilligers een eenmalige dosis van de spécialité in en na een zogenoemde uitwasperiode een eenmalige dosis van het generieke geneesmiddel. Er wordt gesproken van bio-equivalentie als de concentraties van de spécialité en het generieke geneesmiddel in het bloed of het plasma voldoende overeenkomen, namelijk als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de ratio van beide middelen voor zowel de AUC als de Cmax binnen de grenzen van 80 tot 125% ligt.7 Deze marge kan als ruim worden beschouwd. Onduidelijk is bijvoorbeeld waarom niet een 95%-betrouwbaarheidsinterval wordt aangehouden.
De bio-equivalentiemarge voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte bedraagt 90 tot 111%.7 Een smalle therapeutische breedte betekent dat de effectieve en toxische concentraties van een geneesmiddel dicht bij elkaar liggen.
Onderzoekspopulatie. Er is regelmatig discussie of de populatie waarin bio-equivalentieonderzoek wordt uitgevoerd, namelijk gezonde vrijwilligers, wel de juiste is. Gesteld wordt dat bio-equivalentieonderzoek zou moeten worden uitgevoerd in een populatie waarbij het geneesmiddel in de praktijk wordt gebruikt, maar dit is thans geen vereiste voor registratie.
Over het algemeen zal binnen een patiëntenpopulatie de farmacokinetische variabiliteit groter zijn dan bij gezonde vrijwilligers doordat comorbiditeit of comedicatie van invloed kan zijn op de absorptie (opname) en/of het metabolisme van geneesmiddelen.
Vanwege die grotere variabiliteit zullen in theorie grotere aantallen patiënten in een bio-equivalentieonderzoek moeten worden ingesloten om het 90%-betrouwbaarheidsinterval binnen de gestelde grenzen van bio-equivalentie te krijgen en zullen subtielere verschillen in farmacokinetiek moeilijker waarneembaar zijn dan in een homogene populatie van gezonde vrijwilligers.
Begrippenlijst
Area under the curve (AUC): het oppervlak onder de curve die het verloop tussen de plasmaconcentratie en de tijd weergeeft. Het is een maat voor de blootstelling aan een geneesmiddel.
Cmax: de maximale plasmaconcentratie. Als de plasmaconcentratie van een geneesmiddel in een grafiek wordt afgezet tegen de tijd is de Cmax de piek in deze curve.
Generieke substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof, in dezelfde sterkte en dezelfde farmaceutische vorm.3
Parallelimport: het importeren van een geneesmiddel uit de Europese Unie (EU) of Europese Economische Ruimte (EER) waarvoor in Nederland ook een handelsvergunning is verleend.8
Therapeutische substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met een andere werkzame stof.3