Het is een duistere zaak': de ruzie over het gebruik van levothyroxine bij 'subklinische' ziekten
Omdat het toenemende gebruik van levothyroxine zorgen baart, zijn experts het oneens over hoe ze het grote aantal patiënten met tegenstrijdige niveaus van schildklierhormonen, die vaak helemaal geen symptomen hebben, moeten benaderen.
In 2019 publiceerde de BMJ snelle aanbevelingen samengesteld door een richtlijnpanel, waaronder een 'sterke aanbeveling' tegen het gebruik van schildklierhormonen bij volwassenen met subklinische hypothyreoïdie (SCH) (zie kader)[1].
Maar de richtlijnen leidden tot ruzie onder endocrinologen over het voorschrijven van levothyroxine voor SCH, waarvan de verdiensten nog steeds worden besproken.
Figuur
https://pharmaceutical-journal.com/wp-c ... gure-4.png
Het is zeer controversieel als [SCH] moet worden behandeld en daar zijn de afgelopen 10 jaar verschillende meningen over", legt Nicolas Rodondi uit, directeur van het Institute of Primary Health Care aan de Universiteit van Bern in Zwitserland, en lid van de richtlijnpanel, bestaande uit patiënten, clinici en methodologen.
Het is zeer controversieel als subklinische hypothyreoïdie moet worden behandeld
Nicolas Rodondi
De aanbeveling van het panel was gebaseerd op een meta-analyse van 21 onderzoeken, waaraan 2.192 deelnemers deelnamen[2].
Volgens de review vertoonden schildklierhormonen voor volwassenen met ZZ consequent "geen klinisch relevante voordelen voor de kwaliteit van leven of schildkliergerelateerde symptomen".
Het panel hield bij het doen van zijn aanbeveling ook rekening met de last van het nemen van een pil en het bijwonen van periodieke tests, doorlopend of levenslang.
In plaats van levothyroxine voor te schrijven, zegt de richtlijn dat clinici de voortgang of het verdwijnen van schildklierdisfunctie bij deze volwassenen moeten volgen.
De aanbeveling kreeg echter al snel een reactie van de Society for Endocrinology en de British Thyroid Association, die zeiden dat de begeleiding ertoe zou kunnen leiden dat sommige patiënten de "vitale" behandeling worden onthouden.
“Voor zo'n sterke aanbeveling moet het bewijs dat dit ondersteunt overtuigend zijn. Wij stellen dat dit simpelweg niet het geval is ”, aldus de organisaties in een gezamenlijke verklaring op 29 mei 2019 .
Ze zeiden dat grotere studies, met meer gevoelige maatregelen en rekening houdend met factoren zoals leeftijd en genetica, nodig waren voordat zulke sterke conclusies konden worden getrokken over de voor- of nadelen van levothyroxine voor de behandeling van SCH.
“[Levothyroxine] is een essentiële behandeling bij mensen met openlijke hypothyreoïdie en ik denk dat alle episodes moeten worden behandeld. Ik schrijf het elke dag voor ”, legt Rodondi uit.
"Maar als het een subklinische aandoening is of licht verhoogd, begrijp ik niet waarom [de Society for Endocrinology en de British Thyroid Association] zeggen dat het een essentiële behandeling is - bij tweederde van de mensen [met SCH], als je zes maanden, een jaar later, gaan ze zonder behandeling terug naar de normale waarden. "
De grootste gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) die in de systematische review werd overwogen, waarbij 737 van de 2192 deelnemers betrokken waren, toonde geen voordeel aan het voorschrijven van levothyroxine aan mensen met SCH[3].
Simon Pearce, hoogleraar endocrinologie aan de universiteit van Newcastle en programmasecretaris van de Society for Endocrinology, benadrukt echter dat de studie niet representatief was voor alle patiënten met SCH.
Als u iemand heeft die asymptomatisch is, hoe gaat u dan hun symptomen verbeteren?
Simon Pearce
“Het probleem was dat de gemiddelde leeftijd van de mensen in de proef 74 [jaar] was, en het andere was dat ze voornamelijk asymptomatische mensen namen en het primaire eindpunt waren de symptomen; als u iemand heeft die asymptomatisch is, hoe gaat u dan hun symptomen verbeteren? "
"
Ook was de gemiddelde dosis in de studie 50 microgram, maar 75% was op 50 of 25 microgram - dat zijn niet echt de doses levothyroxine die je zou bedenken voor een volledige vervangingstherapie."
Pearce zegt dat, gezien deze factoren, de aanbevelingen waarschijnlijk niet relevant zijn voor mensen onder de 50 jaar, vooral als ze symptomen hebben.
“Als je een jongere hebt zonder symptomen en SCH, kun je die persoon observeren met een jaarlijkse TSH-meting. Maar als die persoon symptomen heeft, is er geen bewijs dat ze niet op zijn minst een behandelingsproef zouden moeten ondergaan. "
Rodondi, een van de auteurs van de RCT en de systematische review, zegt echter dat er rekening is gehouden met de beperkingen van de RCT.
]Daarom waren de aanbevelingen van het panel gebaseerd op de bredere systematische review, waarin de gemiddelde leeftijd van de deelnemers varieerde van 32 jaar tot 74 jaar [2].
De aanbeveling van het panel is niet van toepassing op patiënten met ernstige symptomen, jongvolwassenen jonger dan 30 jaar, vrouwen die zwanger zijn of proberen te worden, of patiënten met TSH> 20mIU / L en normale T4-spiegels.
Huidige richtlijnen
Richtlijnen bevelen over het algemeen schildklierhormonen aan voor volwassenen met TSH-waarden van> 10mIU / L en voor mensen met lagere TSH-waarden die jong zijn, symptomatisch zijn of specifieke indicaties hebben voor het voorschrijven.
Pearce was hoofdauteur van de 2013 European Thyroid Association-richtlijn over het beheer van SCH[4].
"De richtlijn is niet voor te schrijven voor oudere mensen, tenzij TSH hoger is dan 10 [mIU / L] - in dat geval, als ze symptomen hebben, kun je het overwegen," legt hij uit.
"Voor jonge mensen met hardnekkige SCH, met andere woorden, ze hebben TSH van meer dan 5 of 6 [mIU / L] gedurende 3 of 6 maanden en ze hebben symptomen die consistent zijn met hypothyreoïdie. thyroxinetherapie gedurende 4-6 maanden om te zien of ze zich beter voelen.
"Als ze zwanger willen worden, is het verplicht om TSH vóór de zwangerschap te corrigeren."
Het is echter onduidelijk of deze richtlijnen, of die gepubliceerd door het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (zie Box 2), in de praktijk worden gevolgd.
"Welke richtlijnen volg je?" vraagt Ma'en Al-Mrayat, een endocrinoloog-consulent bij het University Hospital Southampton NHS Foundation Trust.
Welke richtlijnen volg je? Het is momenteel nogal een duistere zaak ...
Al-Mrayat
“Je hebt de NICE [richtlijn], je hebt de Europese [richtlijnen] en als je dan naar je lokale endocrinoloog verwijst, krijg je een iets ander advies. Het is op dit moment nogal een duistere zaak. "
Ma'en Al-Mrayat gelooft dat de verwarring rond SCH begint bij de basisdefinitie ervan.
“Subklinisch is een onnauwkeurige term, omdat je normaal gesproken symptomen hebt en daarom doe je de bloedtest. En dan, hypothyreoïdie, je erkent dat ze een traag werkende schildklier hebben en daarom moet je er iets aan doen.
"De professionele verenigingen moeten binnenkomen en het herzien -
[we moeten] een terminologie gebruiken die het beschrijft als een biochemische afwijking, in plaats van als een klinische entiteit."
Als endocrinoloog adviseur zegt Al-Mrayat dat hij mensen is tegengekomen aan beide kanten van het 'wel of niet behandelen'-argument.
Aan de ene kant zijn degenen die erop gebrand zijn elke afwijking te corrigeren om de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren, en aan de andere kant zijn degenen die denken dat ze, door regelmatig bloedonderzoek te laten doen en patiënten mogelijk levenslang kunnen laten behandelen, meer kwaad dan goed doen.
Matthew Heppel, een geavanceerde klinische diabetes- en endocrinologie-apotheker bij de Hull University Teaching Hospitals NHS Trust, geeft de voorkeur aan een persoonlijke benadering.
Ik denk niet dat je voor alle patiënten met SCH 'niet behandelen' kunt zeggen, omdat sommige patiënten behoorlijk van streek kunnen raken
Matthew Heppel
“Ik denk niet dat je voor alle patiënten met SCH 'niet behandelen' kunt zeggen, omdat sommige patiënten behoorlijk van streek kunnen raken, vooral degenen met chronische vermoeidheid.
“Er wordt daar veel meer therapie gegeven dan alleen het hormoon corrigeren; als je het een beetje behandelt en het lost niet op, dan helpt dat die persoon om verder te gaan met zijn gezondheidsreis om naar andere dingen te zoeken.
"Ik denk dat het beter is om de persoon te behandelen dan om de ziekte te behandelen."
Afbeelding
De huidige richtlijnen van de EU en het VK over het voorschrijven aan patiënten met subklinische hypothyreoïdie
https://pharmaceutical-journal.com/wp-c ... 7x1024.png
Verhoogd voorschrijven
Hoewel openlijke hypothyreoïdie wordt aangetroffen bij slechts 2% van de Britse bevolking,
ligt de geschatte prevalentie van SCH tussen de 4 en 20%, die toeneemt met de leeftijd en bij vrouwen[5].
Toenemende niveaus van levothyroxine die in het afgelopen decennium in Engeland worden voorgeschreven, suggereren dat het wordt gebruikt als behandeling voor SCH.
De voorschriften voor levothyroxine zijn de afgelopen tien jaar exponentieel toegenomen.
Volgens de voorschrijfgegevens van de NHS voor eerstelijnszorg is de hoeveelheid levothyroxine die in Engeland wordt afgegeven met meer dan 60% gestegen - van 20.426.378 recepten in 2008 tot 32.956.754 recepten in 2019. In feite werd het voorschrijven van levothyroxine in 2019 alleen overtroffen door één ander medicijn, atorvastatine .
Hoewel Heppel zegt dat de stijging waarschijnlijk te wijten is aan het toegenomen testen in het afgelopen decennium, suggereert onderzoek ook dat clinici de druk voelen om voor te schrijven.
Een grote Britse retrospectieve cohortstudie die in 2014 werd gepubliceerd, toonde aan dat tussen 2001 en 2009 het jaarlijkse aantal nieuwe levothyroxinevoorschriften 1,74-voudig toenam en het mediane TSH-niveau bij aanvang van de levothyroxinetherapie van 8,7mIU / L naar 7,9mIU / L daalde.[6].
"En ik weet zeker dat het nu veel lager is", voegt Pearce toe.
Uit de studie bleek ook dat tot 50% van de mensen met SCH mogelijk in strijd met de richtlijnen worden behandeld.
Een paar mensen kregen levothyroxine voorgeschreven toen hun TSH normaal was omdat ze moe waren en de huisarts niets beters kon bedenken om met hen te doen
Simon Pearce
"Er werd zelfs vastgesteld dat een paar mensen levothyroxine kregen voorgeschreven terwijl hun TSH normaal was", zegt Pearce, wat suggereert dat dit zou kunnen zijn "omdat ze moe zijn en de huisarts niets beters kon bedenken om ermee te doen."
Meer recent ontdekte een Canadese studie, gepubliceerd in 2020, dat een kleine verlaging van de bovengrens van het TSH-referentiebereik (van 6mIU / L naar 4mIU / L) resulteerde in 500 nieuwe en mogelijk onnodige levothyroxinevoorschriften per maand en een substantiële toename van het gebruik van laboratoriumtests - ongeveer 3.000 tot 5.000 tests per maand[7].
Het concludeerde dat inspanningen om de kennis van zowel clinici als patiënten over SCH te verbeteren gerechtvaardigd waren.
"Ik denk dat wij, als professionals, inzien dat onze patiënten 'iets' van ons willen, terwijl ze vaak gewoon antwoorden willen", zegt Heppel.
"Voor sommige patiënten is het misschien voldoende om te zeggen dat het niet precies is zoals we zouden willen, maar je bevindt je niet in een stadium waarin je een behandeling nodig hebt."
Wat het probleem nog erger maakt, is dat SCH verband houdt met veel voorkomende symptomen, zoals vermoeidheid, gewichtstoename of een laag gevoel, die vele andere oorzaken kunnen hebben, zowel fysiek als mentaal.
"Er zijn zoveel mogelijke symptomen die verband kunnen houden met SCH", legt Rodondi uit. 'En voor veel van deze aandoeningen hebben we geen andere medicijnen; het is gemakkelijker om pillen voor te schrijven dan om een programma voor gewichtsverlies te maken. "
Het is gemakkelijker om pillen voor te schrijven dan om een programma voor gewichtsverlies te maken
Nicolas Rodondi
Pearce zegt dat het sociaal aanvaardbaarder is geworden om een hormoonprobleem te hebben dan om een mogelijk psychisch probleem te hebben.
"Het is ook gemakkelijker voor de huisarts om te zeggen, ik zal wat levothyroxine voorschrijven, je voelt je misschien beter, dan te zeggen dat je een psychisch probleem hebt, ik ga je doorverwijzen naar CGT [cognitieve gedragstherapie] en er is een wachtlijst van negen maanden voor CGT. "
Voor slechts £ 2 per stuk is levothyroxine ook een zeer goedkope optie.
Verwachtingen managen
Maar als een patiënt eenmaal begint met het innemen van een medicijn, kan het moeilijk zijn om hem / haar ervan te overtuigen ermee te stoppen.
"Patiënten hebben het gevoel dat de behandeling wordt stopgezet, wat moeilijk is", zegt Al-Mrayat.
“Als ik het zou voorschrijven, zou ik persoonlijk zeggen: dit is een proeftherapie; laten we u drie tot zes maanden behandelen en dan kijken wat er met uw symptomen gebeurt. "
"[Dan] als ze zes maanden later naar me toe komen en zeggen 'Ik voel niet anders', kan ik ze van de medicatie afhalen, [en] omdat we in het begin een plan hadden, komt dat niet zo als een schok. "
Behalve dat het een proefaanpak is, is het duidelijk dat niet alle patiënten met SCH niet op één hoop kunnen worden gegooid.
"We gebruiken hetzelfde referentiebereik voor iemand van in de twintig als voor iemand van in de 80", benadrukt Al-Mrayat.
"[Maar er kan] een adaptief voordeel zijn van de afname van de schildklierfunctie met de leeftijd - een beschermend mechanisme [of] een adaptief proces, en we zouden ons daarmee kunnen bemoeien."
Een in mei 2020 gepubliceerde studie wees uit dat vervanging van schildklierhormoon bij oudere volwassenen (gemiddelde leeftijd 78 jaar), zelfs wanneer ze op een doelwit werden behandeld, geassocieerd was met een significant verhoogd sterfterisico in vergelijking met euthyreoïde personen zonder voorgeschiedenis van blootstelling aan schildklierhormoon.[8].
De auteurs van de studie zeiden dat dit suggereert dat het behandelen van geïsoleerde verhoogde TSH, wanneer veranderingen het gevolg zijn van aanpassingen aan de veroudering in plaats van primaire schildklieraandoeningen, de gezondheid negatief zou kunnen beïnvloeden door de belangrijkste homeostatische aanpassing te veranderen.
Bovendien heeft recent onderzoek dat werd gepresenteerd tijdens de bijeenkomst van de Endocrine Society in 2021 (20-23 maart 2021) aangetoond dat mogelijk een derde van de oudere volwassenen die schildklierhormoon gebruiken, geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze de schildklierfunctietests verstoren, zoals prednisolon en carbamazepine.
De Europese en NICE-richtlijnen splitsen de benaderingen van SCH-behandeling beide op in die onder de leeftijd van 70 jaar (behandelen) en degenen daarboven (kijk en wacht), maar vermelden niet specifiek jongere volwassenen, zoals die van 30 jaar en jonger, en het bewijsmateriaal voor deze leeftijdsgroep is beperkt.
Onbehandeld, zou SCH kunnen resulteren in de ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie, en observationele gegevens suggereren dat het ook geassocieerd is met een verhoogd risico op coronaire hartziekte, hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit, vooral bij patiënten met TSH-waarden> 10 mIU / L[1].
Maar overbehandeling met levothyroxine heeft zijn eigen nadelen: "De nadelen van onnodige levothyroxine zijn atriumfibrilleren en osteoporose, dus ze zijn niet onaanzienlijk gedurende een lange tijd", zegt Pearce.
De BMJ Rapid-aanbevelingen van 2019 benadrukten dat toekomstig onderzoek zou kunnen onderzoeken of er meer voordeel is van levothyroxinebehandeling bij groepen mensen voor wie er "minder direct bewijs en dus meer onzekerheid" is, waaronder jongeren van 30 jaar en jonger.
We dragen niet allemaal kleding van dezelfde maat, dus waarom zouden we iedereen met een aandoening hetzelfde behandelen?
Matthew Heppel
En vooralsnog is dit een bewijsgat dat nog niet is opgevuld. In de tussentijd is het duidelijk dat om een optimaal beheer te garanderen, patiënten met ZZP zorgvuldig, regelmatig en op individuele basis moeten worden beoordeeld.
"We dragen niet allemaal dezelfde maat kleding, of wel, dus waarom zouden we iedereen met een aandoening op dezelfde manier behandelen?" zegt Heppel.
"Schildklieraandoeningen worden gecategoriseerd als gemakkelijk te behandelen - je geeft ze gewoon een beetje levothyroxine - maar eigenlijk is het veel gecompliceerder dan dat en het vereist veel meer aandacht ... en het is zeker iets waar mensen meer over moeten nadenken."
Referenties:
1 Bekkering GE, Agoritsas T, Lytvyn L, et al. Behandeling met schildklierhormonen voor subklinische hypothyreoïdie: een richtlijn voor de klinische praktijk. BMJ 2019;: l2006. doi: 10.1136 / bmj.l2006
2 Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Vereniging van schildklierhormoontherapie met kwaliteit van leven en schildkliergerelateerde symptomen bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. JAMA 2018; 320 : 1349. doi: 10.1001 / jama.2018.13770
3 Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM, et al. Schildklierhormoontherapie voor oudere volwassenen met subklinische hypothyreoïdie. N Engl J Med 2017; 376 : 2534-44. doi: 10.1056 / nejmoa1603825
4 Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, et al. ETA-richtlijn 2013: Beheer van subklinische hypothyreoïdie. Eur Thyroid J 2013; 2 : 215-28. doi: 10.1159 / 000356507
5 Schildklierziekte: beoordeling en beheer. Nationaal instituut voor uitmuntendheid in gezondheid en zorg. 2019.
https://www.nice.org.uk/guidance/ng145/ ... 1781496773 (geraadpleegd in april 2021).