Research
Thyroid replacement therapy, thyroid stimulating hormone concentrations, and long term health outcomes in patients with hypothyroidism: longitudinal study
1 Institute of Applied Health Research, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK
2 NHS Greater Glasgow and Clyde, Glasgow, UK
3 Institute of Metabolism and Systems Research, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK
4 Institute of Translational Medicine, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK
5 Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK
6 Department of Endocrinology, 424 General Army Training Hospital, Thessaloniki, Greece.
7 Health Data Research UK Midlands, institute of Translational Medicine, Edgbaston, Birmingham B15 2TH, UK
1. Rasiah Thayakaran, research fellow in health informatics (statistics)1*,
2. Nicola J Adderley, lecturer in health informatics and epidemiology1*,
3. Christopher Sainsbury, consultant physician, diabetes & endocrinology and honorary senior clinical research
fellow1 2,
4. Barbara Torlinska, research fellow1,
5. Kristien Boelaert, reader in endocrinology and consultant endocrinologist3 4 5,
6. Dana Šumilo, clinical research fellow in public health1,
7. Malcolm Price, lecturer in biostatistics1,
8. G Neil Thomas, professor in epidemiology and research methods1,
9. Konstantinos A Toulis, consultant in endocrinology, diabetes and metabolism1 6,
10. Krishnarajah Nirantharakumar, UKRI innovation clinical fellow and honorary consultant in public health
medicine1 5 7
Schildkliervervangingstherapie, schildklierstimulerende hormoonconcentraties en gezondheidsresultaten op lange termijn bij patiënten met hypothyreoïdie: longitudinaal onderzoek
Wat is er al bekend over dit onderwerp?
• Hypothyreoïdie komt veel voor en kan het welzijn van patiënten aanzienlijk beïnvloeden
• Er bestaat geen specifiek optimaal doel voor schildklierstimulerend hormoon (TSH) in de context van schildklierhormoonvervanging
• Het blijft onduidelijk of variatie in TSH-concentratie binnen normale grenzen de uitkomsten van patiënten aanzienlijk kan beïnvloeden
Wat deze studie toevoegt
• Er werd geen klinisch significant verschil in het patroon van gezondheidsresultaten op lange termijn (mortaliteit, hart- en vaatziekten, fracturen) waargenomen wanneer TSH-concentraties binnen de aanbevolen normale limieten lagen.
• Vergeleken met de referentie TSH-categorie (2-2,5 mIU / L), was het risico op ischemische hartziekte, hartfalen en fragiliteitfracturen verhoogd bij hoge TSH-concentraties (> 10 mIU / L)
• De mortaliteit was verhoogd in zowel de laagste als de hoogste TSH-categorie (<0,1 en> 4 mIU / L), vergeleken met 2-2,5 mIU / L
• Deze studie biedt krachtige ondersteuning voor de huidige aanbevelingen voor de klinische behandeling van hypothyreoïde patiënten en valideert met harde bewijzen de nieuwste richtlijnen
Abstract
Doelstelling
Onderzoeken of schildklierstimulerend hormoon (TSH) -concentratie bij patiënten met een diagnose van hypothyreoïdie wordt geassocieerd met een verhoogde mortaliteit door alle oorzaken en een hoger risico op hart-en vaatziekten en fracturen.
Ontwerp
Retrospectief cohortonderzoek.
Omgeving
The Health Improvement Network (THIN), een database met elektronische patiëntendossiers uit de eerstelijnsgezondheidszorg in het VK.
Deelnemers
Volwassen patiënten met incident-hypothyreoïdie van 1 januari 1995 tot 31 december 2017.
Blootstelling
TSH-concentratie bij patiënten met hypothyreoïdie.
Belangrijkste uitkomstmaten
Ischemische hartziekte, hartfalen, beroerte / voorbijgaande ischemische aanval, atriumfibrilleren, eventuele fracturen, fragiliteitsbreuken en mortaliteit. Longitudinale TSH-metingen van diagnose tot resultaten, einde van de studie of verlies tot follow-up werden verzameld. Voor elke uitkomst werd een uitgebreid Cox-model met proportionele gevaren met TSH beschouwd als een in tijd variërende covariate.
Resultaten
162369 patiënten met hypothyreoïdie en 863072 TSH-metingen werden in de analyse opgenomen.
Vergeleken met de referentie TSH-categorie (2-2,5 mIU / L) nam het risico op ischemische hartziekte en hartfalen toe bij hoge TSH-concentraties (> 10 mIU / L) (hazard ratio 1,18 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,02 tot 1,38; P = 0,03) en 1,42 (1,21 tot 1,67; P <0,001), respectievelijk).
Een beschermend effect voor hartfalen werd waargenomen bij lage TSH-concentraties (hazard ratio 0,79 (0,64 tot 0,99; P = 0,04) voor TSH <0,1 mIU / L en 0,76 (0,62 tot 0,92; P = 0,006) voor 0,1-0,4 mIU / L ).
Verhoogde mortaliteit werd waargenomen in zowel de laagste als de hoogste TSH-categorieën (hazard ratio 1,18 (1,08 tot 1,28; P <0,001), 1,29 (1,22 tot 1,36; P <0,001) en 2,21 (2,07 tot 2,36; P <0,001) voor TSH <0,1 mIU / L, 4-10 mIU / L en> 10 mIU / L.
Een toename van het risico op fragiliteitsbreuken werd waargenomen bij patiënten in de hoogste TSH-categorie (> 10 mIU / L) (hazard ratio 1,15 (1,01 tot 1,31; P = 0,03)).
Conclusies
Bij patiënten met een diagnose van hypothyreoïdie, werd geen bewijs gevonden dat een klinisch betekenisvol verschil suggereerde in het patroon van gezondheidsresultaten op lange termijn (alle oorzaken van mortaliteit, atriumfibrilleren, ischemische hartziekte, hartfalen, beroerte / transiënte ischemische aanval, fracturen) wanneer TSH-concentraties lagen binnen de aanbevolen normale limieten.
Er zijn aanwijzingen gevonden voor nadelige gezondheidsresultaten wanneer de TSH-concentratie buiten dit bereik ligt, met name boven de bovenste referentiewaarde.
Implicaties van bevindingen
Onze bevindingen kunnen belangrijke implicaties hebben voor onderzoek en klinische praktijk.
De bevinding dat de resultaten op lange termijn vergelijkbaar blijven over een breed bereik van "normale" TSH-concentraties ondersteunt de flexibiliteit in de levothyroxine-doseringsschema's om TSH binnen het normale bereik te behouden.
Extrapolerend, is dit ook ondersteunend voor het niet ongewoon over het hoofd gezien belang van het instelpunt van een individu in schildklierhomoeostase, in tegenstelling tot de laboratoriumreferentie.7
In verband met het bovenstaande, de lokale activering van weefselniveau of inactivering van schildklierhormonen door deiodinatie (D2 en D3-deiodinasen, die kritische determinanten zijn van de cytoplasmatische triiodothyroninepoo l49), kunnen het individu de nodige buffercapaciteit verschaffen om de activering van schildklierreceptoren op weefselniveau te regelen volgens de behoeften van het individu,
op voorwaarde dat deze buffercapaciteit niet wordt overweldigd door hoge of lage hormoonconcentraties.
Vanuit een klinisch perspectief biedt deze studie krachtige ondersteuning voor de huidige aanbevelingen voor het klinische beheer van hypothyreoïde patiënten en valideert met harde bewijzen de nieuwste richtlijnen van de American Thyroid Association en British Thyroid Association
Conclusies
Met behulp van herhaalde metingen van TSH-concentratie in de tijd in een goed uitgebalanceerde en krachtige studiepopulatie, hebben we geen klinisch betekenisvol verschil waargenomen in het patroon van gezondheidsresultaten op lange termijn, inclusief mortaliteit door alle oorzaken, hartfalen, ischemische hartziekte, beroerte / transiënte ischemische aanval , atriumfibrilleren, alle fracturen en fragiliteitsfracturen bij patiënten met een diagnose van hypothyreoïdie wanneer TSH-concentraties binnen normale grenzen liggen.
Doelen voor individuele patiënten moeten echter worden overwogen in overeenstemming met hun klinische behoeften
Tabel 1
baseline characteristics of patients with hypothyroidism included in each of the seven analyses. values are numbers (percentages) unless stated otherwise
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4892#T1
Tabel 2
sex specific incidence rates of cardiovascular diseases, atrial fibrillation, fractures, and mortality
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4892#T2
Figuur 1
Hazard ratios with 95% cis for each of seven outcomes for different thyroid stimulating hormone (tsH) categories relative to 2-2.5 miu/l reference category. tia=transient ischaemic attack
https://www.bmj.com/content/bmj/366/bmj ... .large.jpg
Tot nu toe - 2 reacties (vertaald met Google Translate):
Reactie 1 - R Lee Kennedy
Physician and Endocrinologist
Gordian Health Australia
Deze indrukwekkende studie biedt antwoorden, maar roept ook verdere vragen op over wat we nastreven met vervanging van schildklierhormoon.
De auteurs interpreteren hun gegevens als ondersteunende huidige richtlijnen, die gebaseerd zijn op TSH-metingen, en citeren een ideaal referentiebereik van 2,0 - 2,5 mU / L.
Hun gegevens kunnen echter anders worden geïnterpreteerd: TSH-waarden over een breed bereik maakten zeer weinig verschil met de resultaten, tenzij ze eerlijk gezegd hypothyroid (TSH> 10 mU / L) of eerlijk gezegd hyperthyroid (TSH <0,1 mU / L) waren. In werkelijkheid voldoet tot 60% van de hypothyroïde-patiënten niet aan de richtwaarden voor TSH. 1
Het is algemeen bekend en erkend door de auteurs dat om TSH op het juiste doel te houden en symptomen van hypothyreoïdie te verlichten, meestal een hoger niveau van vrij T4 vereist is dan bij normale, euthyroid-proefpersonen. 2
Symptoomverlichting berust op het bereiken van een geschikt niveau van triiodothyronine (T3) op weefselniveau.
Bij patiënten die worden behandeld met L-thyroxine, vereist het bereiken van weefsel-euthyroidisme meestal hogere niveaus van vrije T4 en lagere niveaus van TSH dan als normaal of ideaal wordt beschouwd.
Deze studie verzekert ons dat lagere, maar niet volledig onderdrukte, niveaus van TSH volkomen veilig zijn. Patiënten met een lagere TSH hadden inderdaad een verlaagd risico op hartfalen. Dit komt vrijwel zeker door het beschermende effect van T3 op het hart. 3
De hoge vrije T4 die bij veel patiënten nodig is om symptomen te verlichten en TSH te 'normaliseren', is ongewenst.
Recente studies tonen aan dat hogere vrije T4 (zelfs binnen het geciteerde normale bereik) geassocieerd is met ongunstige resultaten, waaronder atriumfibrilleren en cognitieve achteruitgang, en bovendien een onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose kan zijn. 4
Behandeling van hypothyreoïdie met T3 of gecombineerde T3 en T4 wordt over het algemeen niet aanbevolen, maar het bewijs slinger slingert nu in zijn voordeel, 5
en de realiteit is dat veel artsen gecombineerde T3 en T4 voorschrijven wanneer ze worden geconfronteerd met een patiënt die niet tevreden met de behandeling met alleen L-thyroxine. 6
Het behandelen van hypothyreoïdie met L-thyroxine om een "doelwit" TSH-waarde te bereiken, is voor veel hypothyroïdepatiënten niet geslaagd. Deze tijdige studie door Thayakaran en collega's onderstreept opnieuw de zwakke relatie tussen plasma TSH-concentratie en succesvolle resultaten bij de behandeling van hypothyreoïdie.
Reactie 2 - Stavros Saripanidis
Consultant in Obstetrics and Gynaecology
Thessaloniki, Greece
Een langdurig Duits onderzoek bij honderdduizenden patiënten ouder dan 60 met chronische levothyroxine-toediening en een vergelijkbaar Canadees onderzoek wees uit dat behandeling botbreuken verhoogde.
Zou schildkliervervangingstherapie bij deze groep patiënten verantwoordelijk kunnen zijn voor de verhoogde fracturen?
Volledig artikel (Open Access) in BMJ:
BMJ 2019; (Published 03 September 2019)
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4892.full.pdf