Door: Joyce de Bruijn
21 augustus, 2019
Link origineel artikel:Gloednieuw middel zeldzame schildklierziekte
Het is onderzoekers van het Erasmus MC gelukt een geneesmiddel te ontwikkelen voor een zeldzame schildklierziekte. Dat middel is mogelijk volgend jaar al beschikbaar voor patiënten.Dit jaar presenteerden ze de onweerlegbaar positieve uitkomsten van een door hun team ontwikkelde therapie tegen de zeldzame schildklierziekte Allan-Herndon-Dudley Syndroom. De resultaten van de studie waren zó positief dat gesprekken met de Europese geneesmiddelenwaakhond European Medicines Agency (EMA) ertoe leidden een versneld registratieproces voor het middel te starten. En dat is bijzonder. In de loop van 2020 komt het middel, een molecuul dat Triac heet, mogelijk al op de markt.Ze kunnen het verhaal niet vertellen zonder te stralen. En dat is niet verwonderlijk. Internist-endocrinoloog Edward Visser en arts-onderzoeker Stefan Groeneweg hebben samen met hun team iets voor elkaar gekregen dat zelden voorkomt in de medische wetenschap.
Cruciale rol
Maar laten we beginnen bij het begin. In het schildklierlaboratorium van het Erasmus MC wordt al sinds de jaren zeventig onderzoek gedaan naar de werking van de schildklier, een orgaan in de hals dat schildklierhormoon maakt voor de cellen van alle organen en weefsels in het lichaam. Schildklierhormoon speelt een cruciale rol in de ontwikkeling van weefsels en in de regulatie van de stofwisseling.
Vooral de hersenen hebben schildklierhormoon – kortweg T3 geheten – nodig om zich optimaal te ontwikkelen. Krijgen de babyhersenen in de baarmoeder en gedurende de eerste maanden na de geboorte al te weinig T3, dan kunnen ernstige verstandelijke en lichamelijke beperkingen ontstaan.
MCT8
“We kijken hier in het lab vooral hóe dat schildklierhormoon in al die cellen wordt opgenomen. Er zijn in feite twee soorten schildklierhormoon, maar T3 is het daadwerkelijk actieve hormoon’’, legt Edward Visser uit. “Onze mentor, professor Theo Visser die vorig jaar helaas onverwacht is overleden, heeft begin deze eeuw ontdekt dat T3 gebruik maakt van speciale poortjes in het celmembraan om de cel binnen te gaan. In 2003 ontdekte onze onderzoeksgroep welk poortje dat is in de hersencellen. Dat poortje heet Monocarboxylate Transporter 8: oftewel MCT8.”
Bij een kleine patiëntengroep, veelal jonge kinderen, is dat MCT8-poortje defect. Een zeldzame aandoening, die bij één op de 70.000 jongens voorkomt: het Allan-Herndon-Dudley Syndroom of MCT8 deficiëntie. “Deze jongens – het zijn alleen jongens – hebben een aparte combinatie van schildklierhormoonwaarden in het bloed. Vooral de sterk verhoogde T3 waarden vallen op”, leggen Groeneweg en Visser uit.
“Het T3 kan de hersenen niet goed bereiken, omdat het MCT8-poortje dat hiervoor nodig is, niet werkt. In overige weefsels, zoals het hart, de spieren, de lever en de nieren is de T3-concentratie juist heel hoog omdat deze weefsels gebruik maken van andere poortjes.”
'Tot voor kort was er geen geneesmiddel’
Ondergewicht
Doordat in de andere lichaamsweefsels bovenmatig veel T3 actief is, richt het daar schade aan. “Deze jongens hebben een hoge hartslag, ernstig ondergewicht en nauwelijks spieren. Ze zijn bijna allemaal afhankelijk van een rolstoel en hebben dikwijls de cognitieve ontwikkeling van een kind van drie maanden. Velen worden helaas niet ouder dan 18 jaar. En het nare is: er is geen geneesmiddel voor.”
Dat wil zeggen: tot voor kort was er geen geneesmiddel. Het onderzoeksteam dook het lab en de medische literatuur in en ontdekte het molecuul Triac dat in de jaren vijftig al eens was gemaakt door de Britse wetenschapper Rosalie Pitt-Rivers. Visser en Groeneweg: “Met de kennis van toen dacht zij dat wellicht Triac en niet T3 het belangrijkste schildklierhormoon was.”
Alleen een Frans farmaceutisch bedrijfje maakte het nog, een beetje tegen de klippen op, voor een schildklieraandoening waarvoor het al lang geen indicatie meer is. Visser: “In de rest van de wereld wordt Triac niet voorgeschreven. Maar wij hebben er dankbaar gebruik van kunnen maken voor onze studie.”
Maskertje
Triac ziet er op moleculair niveau bijna precies hetzelfde uit als een T3-molecuul. Daar zit hem de kneep. “Omdat het molecuul er nét iets anders uitziet, kan het gebruik maken van een ander poortje in het membraan van de hersencel”, leggen Visser en Groeneweg uit. “Maar eenmaal ín de cel, heeft het molecuul exact dezelfde werking als het T3-molecuul. Het werpt in de hersencel in wezen zijn maskertje af.”
Wat de onderzoekers in een studie in samenwerking met Duitse collega’s zagen in muismodellen, was veelbelovend. “Bij muizen met MCT8 deficiëntie die direct na de geboorte Triac kregen, ontwikkelden de hersenen zich volkomen normaal.” En dan gebeurt er nóg iets wonderlijks als de patiënten Triac innemen. De T3 spiegels in alle andere weefsels en organen gaan omlaag. “Triac dringt ook de overige weefsels binnen en neemt als het ware de T3-werkzaamheid over.”
Verbluffend
Over hun studie met 46 patiënten met het Allan-Herndon-Dudley Syndroom, gestart in 2014 en uitgerold in negen verschillende landen, willen Visser en Groeneweg eerst iets kwijt: “Zo’n onderzoek is alleen maar mogelijk dankzij de inspanningen van heel veel dokters en onderzoekers in binnen- en buitenland. En natuurlijk dankzij de hulp van alle patiënten en hun ouders.”
Des te mooier is het dat de uitkomsten verbluffend waren. “Bij alle kinderen en volwassenen zagen we dat de sterk verhoogde T3 concentratie in het bloed snel en volkomen normaliseerde. Dit had allerlei positieve gevolgen, zoals verbetering van het gewicht, hartritme en bloeddruk. En last but not least: het middel is veilig en heeft geen bijwerkingen”, vertellen Visser en Groeneweg enthousiast. Bij de heel jonge kinderen zagen de onderzoekers bovendien dat de motorische ontwikkeling positief werd beïnvloed. Bij de oudere kinderen en enkele volwassenen was dat niet zichtbaar. “Dat komt waarschijnlijk doordat de hersenschade die daar al door het tekort aan T3 was ontstaan, op die leeftijd niet meer omkeerbaar is.”
‘We mogen natuurlijk geen valse verwachtingen wekken, maar we hopen op grote verschillen’
Weesgeneesmiddelen
Daarna ging het snel: na een presentatie op een internationaal congres meldde zich een Zweeds farmaceutisch bedrijf dat is gespecialiseerd in de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen. Er werd contact gelegd met het Technology Transfer Office (TTO) van het Erasmus MC. “Inmiddels zijn de eerste stappen gezet in het registratieproces van Triac als medicijn voor deze aandoening. Als alles naar verwachting gaat, zou het middel al volgend jaar in Europa op de markt kunnen komen voor patiënten.”
Visser en Groeneweg zijn nog voorzichtig met het interpreteren van de effecten van Triac op het brein. Daarom zetten ze intussen een studie op poten om te onderzoeken wat de effecten zijn op de jongste kinderen met het syndroom. “We kijken dan echt alleen naar de hersenontwikkeling. We hopen te zien dat vroegtijdig starten van behandeling met Triac de ontwikkeling van de hersenen positief beïnvloedt. Net zoals we bij de muizen zagen.
“We mogen natuurlijk geen valse verwachtingen wekken, maar we hopen op grote verschillen. Op het verschil tussen een kind dat levenslang in een rolstoel zit en een kind dat op termijn lichte werkzaamheden kan verrichten.”
The Lancet
De resultaten van de studie naar Triac bij patiënten met het Allan-Herndon-Dudley Syndroom zijn recentelijk gepubliceerd in The Lancet Diabetes and Endocrinology .
Wist je dat:
•Twee tot drie procent van de Nederlanders een schildklieraandoening heeft.
•De schildklierhormonen in álle lichaamscellen werkzaam zijn.
•Schildklieraandoeningen daarom tientallen verschillende, soms heel vage klachten kunnen geven.
•Baby’s binnen een week na hun geboorte met de hielprik op schildklierhormoon worden gecheckt.
•Onderzoekers ook bestuderen of het Allan-Herndon-Dudley Syndroom al kan worden gedetecteerd in de hielprik?
•Deze zeldzame schildklierziekte daardoor in de toekomst misschien al in een heel vroeg stadium kan worden behandeld?
https://amazingerasmusmc.nl/actueel/glo ... ierziekte/
Abstract artikel The Lancet:
Background
Deficiency of the thyroid hormone transporter monocarboxylate transporter 8 (MCT8)causes severe intellectual and motor disability and high serum tri-iodothyronine (T 3) concentrations (Allan–Herndon–Dudley syndrome). This chronic thyrotoxicosis leadsto progressive deterioration in bodyweight, tachycardia, and muscle wasting, predisposingaffected individuals to substantial morbidity and mortality. Treatment that safelyalleviates peripheral thyrotoxicosis and reverses cerebral hypothyroidism is not yetavailable. We aimed to investigate the effects of treatment with the T 3 analogue Triac (3,3',5-tri-iodothyroacetic acid, or tiratricol), in patients withMCT8 deficiency.
Methods
In this investigator-initiated, multicentre, open-label, single-arm, phase 2, pragmatictrial, we investigated the effectiveness and safety of oral Triac in male paediatricand adult patients with MCT8 deficiency in eight countries in Europe and one sitein South Africa. Triac was administered in a predefined escalating dose schedule—afterthe initial dose of once-daily 350 μg Triac, the daily dose was increased progressivelyin 350 μg increments, with the goal of attaining serum total T 3 concentrations within the target range of 1·4–2·5 nmol/L. We assessed changes inseveral clinical and biochemical signs of hyperthyroidism between baseline and 12months of treatment. The prespecified primary endpoint was the change in serum T 3 concentrations from baseline to month 12. The co-primary endpoints were changes inconcentrations of serum thyroid-stimulating hormone (TSH), free and total thyroxine(T 4), and total reverse T 3 from baseline to month 12. These analyses were done in patients who received at leastone dose of Triac and had at least one post-baseline evaluation of serum throid function.This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02060474.
Findings
Between Oct 15, 2014, and June 1, 2017, we screened 50 patients, all of whom wereeligible. Of these patients, four (8%) patients decided not to participate becauseof travel commitments. 46 (92%) patients were therefore enrolled in the trial to receiveTriac (median age 7·1 years [range 0·8–66·8]). 45 (98%) participants received Triacand had at least one follow-up measurement of thyroid function and thus were includedin the analyses of the primary endpoints. Of these 45 patients, five did not completethe trial (two patients withdrew [travel burden, severe pre-existing comorbidity],one was lost to follow-up, one developed of Graves disease, and one died of sepsis).Patients required a mean dose of 38.3 μg/kg of bodyweight (range 6·4–84·3) to attainT 3 concentrations within the target range. Serum T 3 concentration decreased from 4·97 nmol/L (SD 1·55) at baseline to 1·82 nmol/L (0·69)at month 12 (mean decrease 3·15 nmol/L, 95% CI 2·68–3·62; p<0·0001), while serum TSHconcentrations decreased from 2·91 mU/L (SD 1·68) to 1·02 mU/L (1·14; mean decrease1·89 mU/L, 1·39–2·39; p<0·0001) and serum free T 4 concentrations decreased from 9·5 pmol/L (SD 2·5) to 3·4 (1·6; mean decrease 6·1pmol/L (5·4–6·8; p<0·0001). Additionally, serum total T 4 concentrations decreased by 31·6 nmol/L (28·0–35·2; p<0·0001) and reverse T 3 by 0·08 nmol/L (0·05–0·10; p<0·0001). Seven treatment-related adverse events (transientlyincreased perspiration or irritability) occurred in six (13%) patients. 26 seriousadverse events that were considered unrelated to treatment occurred in 18 (39%) patients(mostly hospital admissions because of infections). One patient died from pulmonarysepsis leading to multi-organ failure, which was unrelated to Triac treatment.
Interpretation
Key features of peripheral thyrotoxicosis were alleviated in paediatric and adultpatients with MCT8 deficiency who were treated with Triac. Triac seems a reasonabletreatment strategy to ameliorate the consequences of untreated peripheral thyrotoxicosisin patients with MCT8 deficiency.
Funding
Dutch Scientific Organization, Sherman Foundation, NeMO Foundation, Wellcome Trust,UK National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Centre, Toulouse UniversityHospital, and Una Vita Rara ONLUS.
https://www.thelancet.com/journals/land ... X/fulltext
.