Volledig artikel van het promotie-onderzoek
We concludeerden dat herstel van bijnierschorsfunctie waarschijnlijk zeer zeldzaam is in tegenstelling tot het vaker voorkomen van herstel bij een Hashimoto thyreoïditis.
Hormoonstoring nog slecht begrepen
Lisanne Smans zocht tijdens haar promotieonderzoek naar de valkuilen in de diagnostiek en de onvolkomenheden van de huidige behandeling bij de ziekte van Addison.
Bij deze ziekte produceren de bijnieren te weinig bijnierschorshormonen. Het stellen van de diagnose en de behandeling vormen nog steeds een uitdaging. Dit wordt voor een deel veroorzaakt door het feit dat wij op dit moment nog onvoldoende in staat zijn om de complexe werking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras na te bootsen en de intracellulaire cortisolregulatie en de glucocorticoïdgevoeligheid te beïnvloeden. Veel patiënten met de ziekte van Addison hebben klachten die grote invloed hebben op het dagelijks functioneren.
Bron: Universiteit Utrecht
Addison’s disease
Challenges in treatment and follow up
Proefschrift
ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht op gezag van de rector magnificus, prof. dr. G.J. van der Zwaan, ingevolge het besluit van het college voor promoties in het openbaar te verdedigen op dinsdag 3 februari 2015 des middags te 2.30 uur
door Lisanne Cornelia Catharina Jacoba Smans
Promotoren: Prof. dr. A.I.M. Hoepelman
Prof. dr. A.R.M.M. Hermus
Co-promotor dr. P.M.J. Zelissen
Nederlandse samenvatting
Chapter 11: Algemene discussie en samenvatting
Hoewel de eerste beschrijving van de ziekte van Addison al dateert van 1855 en er hierna gedurende anderhalve eeuw intensief onderzoek heeft plaatsgevonden naar de functie van de bijnieren en de werking van bijnierschorshormonen, zijn het stellen van de diagnose en de behandeling van de ziekte van Addison nog steeds een uitdaging.
Dit wordt voor een deel veroorzaakt door het feit dat wij thans nog onvoldoende in staat zijn om de complexe werking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras na te bootsen en de intracellulaire cortisolregulatie en de glucocorticoïdgevoeligheid te beïnvloeden.
In de dagelijkse praktijk viel het ons op dat veel patiënten met de ziekte van Addison klachten houden die grote invloed hebben op het dagelijks functioneren. Dit inspireerde ons om de valkuilen in de diagnostiek en de onvolkomenheden van de huidige behandeling te exploreren en dÍe onderwerpen te onderzoeken die belangrijk zijn tijdens de follow up van patiënten met de ziekte van Addison.
Tenslotte wilden we onderzoeken of herstel van bijnierfunctie mogelijk is bij de ziekte van Addison.
Deel 1: Diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie
Deel 1 van dit proefschrift beschrijft de diagnostiek en de subclassificatie van bijnierschorsinsufficiëntie (hoofdstuk 1). Bijnierschorsinsufficiëntie ontstaat meestal geleidelijk en de klachten en verschijnselen zijn vaak aspecifiek.
Daarom kunnen deze klachten al lang aanwezig zijn voordat de diagnose wordt gesteld.
Het doel van dit hoofdstuk was het beschrijven van een effectieve, stapsgewijze methode voor het stellen van de diagnose bijnierschorsinsufficiëntie en het bespreken van de valkuilen van de verschillende diagnostische testen.
De eerste stap die we hebben gedefiniëerd was het aantonen van hypocortisolisme door het meten van een basale ochtend cortisolwaarde.
Hierbij hebben we het belang besproken van het in acht nemen van veranderingen in het cortisol bindend globuline, omdat die kunnen leiden tot een foutief lage of hoge cortisolconcentratie.
Een lage (<100 nmol/L) of hoge (>500 nmol/L) basale cortisolwaarde maakt het uitvoeren van een dynamische test overbodig.
Bij patiënten met basale cortisolconcentraties tussen 100 en 500 nmol/L, achten we het noodzakelijk een 250 microgram ACTH test uit te voeren.
De ACTH test is een simpele, veilige en accurate test met een hoge specificiteit.
In het geval van een twijfelachtig resultaat bij de ACTH test of bij blijvend hoge klinische verdenking op secundaire bijnierschorsinsufficiëntie, moet worden overgegaan tot het uitvoeren van een insulinetolerantietest, of indien deze gecontraindiceerd is, een metyrapon test.
Het interpreteren van de resultaten van iedere test en het definiëren van de normaalwaarden, moet gebeuren met inachtneming van het type cortisolassay dat wordt gebruikt.
Als hypocortisolisme eenmaal is bevestigd, moet vervolgens bepaald worden op welk niveau van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras de dysfunctie gelocaliseerd is, door het meten van ACTH.
Dit is de beste manier om een primaire van een centrale bijnierschorsinsufficiëntie te onderscheiden.
De laatste stap is het bepalen van de exacte oorzaak van de bijnierschorsinsufficiëntie door het uitvoeren van aanvullend bloedonderzoek of indien nodig beeldvorming van de bijnieren of hypofyse.
Het voorgestelde diagnostische plan is naar onze mening duidelijk en leidt tot een correcte diagnose in het overgrote deel van de gevallen. Zo kan snel gestart worden met het behandelen van deze potentieel levensbedreigende ziekte.
Deel 2: De behandeling van de ziekte van Addison
Deel 2 van dit proefschrift begint met een review (hoofdstuk 2) van de historie van en recente ontwikkelingen in de behandeling van bijnierschorsinsufficiëntie.
Als hoogtepunten in de geschiedenis van de behandeling van bijnierschorsinsufficiëntie kunnen genoemd worden het ontdekken van de bijnieren door Bartolomeo Eustachius, gevolgd door de eerste beschrijving van de ziekte door Thomas Addison en het aantonen van de centrale functie van de bijnieren voor het in leven blijven door Brown-Sequard.
Uitgebreid onderzoek heeft uiteindelijk geleid tot de synthese van cortison in 1949 en fludrocortison in 1954.
Dit bracht een revolutie teweeg in de behandeling van mensen met de ziekte van Addison.
Het werd mogelijk om een voorheen dodelijke ziekte te behandelen. Hydrocortison en cortisonacetaat zijn nog steeds de meest gebruikte preparaten.
De totale dagdosering ligt meestal tussen de 15 en 25 mg per dag, waarbij veranderingen in lichaamsgewicht in ogenschouw genomen moeten worden.
Er is onvoldoende bewijs dat een driemaal daags regime beter is dan een tweemaal daags regime.
Er zijn echter wel aanwijzingen dat een viermaal daags regime leidt tot minder oversuppletie in de morgen en middag en mogelijk tot een betere kwaliteit van leven.
Met de huidige behandeling is het echter nog steeds niet mogelijk om het normale cortisolritme te imiteren en dit leidt onvermijdelijk tot over- en ondersuppletie.
In onze studie, beschreven in hoofdstuk 3, onderzochten we of het gebruik van speekselcortisoldagcurves bij de individuele aanpassing van de glucocorticoïdbehandeling leidt tot het beter imiteren van de normale cortisolconcentraties met als doel onder- en oversuppletie te verminderen.
Twintig patiënten met de ziekte van Addison werden geïncludeerd in deze prospectieve studie.
Bij de start van de studie vonden we ondersuppletie bij 3 en oversuppletie bij 18 patiënten, met name in de middag en avond.
Er was een significante afname van de oversuppletie na aanpassing van de behandeling op basis van de speeksel cortisol dagcurve.
Na het reduceren van de oversuppletie in de avond namen klachten van slapeloosheid significant af.
Wij zijn van mening dat een speeksel cortisol dagcurve een simpele en patiëntvriendelijke methode is voor het aanpassen van de glucocorticoïd behandeling en bruikbaar is in de follow up van patiënten met persisterende klachten in het dagelijkse leven.
Deel 3: Uitdagingen in de follow up van de ziekte van Addison
Ondanks de huidige behandeling blijven veel patiënten met de ziekte van Addison klachten houden.
Met name klachten van het bewegingsapparaat, moeheid en verminderde vitaliteit komen veel voor.
Om de kwaliteit van leven bij mensen met de ziekte van Addison te evalueren, verrichtten we een enquête onder 328 patiënten met de ziekte van Addison (hoofdstuk 4).
Ook bestudeerden we het vermogen van mensen met de ziekte van Addison om fysiek actief te zijn.
Ernstige moeheid was aanwezig bij 61% van de patiënten en er was sprake van verminderde kwaliteit van leven bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten, met name bij jongeren.
Daarnaast bleek dat patiënten met de ziekte van Addison minder fysiek actief waren.
Het is aannemelijk dat dit met name in deze patiëntengroep relevant is, omdat naast fysieke inactiviteit er ook een verhoogde kans bestaat op andere cardiovasculaire risicofactoren door een structureel te hoge blootstelling aan glucocorticoïden.
Om dit nader in beeld te brengen deden we onderzoek naar de prevalentie van abnormale antropometrische en metabole parameters en het voorkomen van het metabool syndroom (hoofdstuk 5).
We vonden een verhoogde prevalentie van abdominale obesitas, hypertensie en hypertriglyceridemie bij vrouwelijke patiënten.
Onder patiënten met de ziekte van Addison was de prevalentie van het metabool syndroom niet hoger vergeleken met een controlegroep.
Naast een bijna twee maal verhoogd risico op sterfte door cardiovasculaire ziekte, blijkt uit eerdere studies dat infecties een andere belangrijke oorzaak voor sterfte zijn onder patiënten met de ziekte van Addison, maar epidemiologisch onderzoek naar de frequentie van infecties in deze populatie was nog niet eerder uitgevoerd.
In onze cohortstudie vonden we dat het risico op een infectieuze episode, gedefinieerd als het gebruik van antibiotica, onder patiënten met de ziekte van Addison 1,5 keer hoger en het risico op een ziekenhuisopname als gevolg van een infectie 4,5 keer groter was vergeleken met op geslacht en leeftijd gematchte controles (hoofdstuk 6).
In geval van een infectie of een andere vorm van ziekte of stress moeten patiënten met de ziekte van Addison hun glucocorticoïddosering verhogen om een levensbedreigende bijniercrisis te voorkomen.
Tot aan dit onderzoek waren geen gegevens bekend met betrekking tot de incidentie van en oorzaken voor een bijniercrisis bij Nederlandse patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie.
We verrichtten een retrospectieve analyse naar de incidentie van bijniercrises en keken daarbij naar predisponerende factoren en risicofactoren (hoofdstuk 7).
We vonden een incidentiecijfer van 5,2 bijniercrises/100 persoonsjaren bij primaire, 3,6 bijniercrises/100 persoonsjaren bij secundaire en zelfs 15,1 bijniercrises/100 persoonsjaren bij tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie (totaal 4,1 bijniercrises/100 persoonsjaren).
De belangrijkste predisponerende factor voor bijniercrisis was infectie, met name gastro-enteritiden en luchtweginfecties.
Patiënten met pulmonale, cardiale, maligne of neurologische comorbiditeit hadden een significant verhoogd risico op een crisis.
We concludeerden hieruit dat bijniercrises nog steeds relatief vaak voorkomen bij patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie hetgeen wijst op het belang van adequate instructies aan patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie om bijniercrises te voorkomen en te behandelen.
Deel 4: Herstel van bijnierfunctie bij de ziekte van Addison
Deel 4 van dit proefschrift wordt ingeleid met een interessante ziektegeschiedenis (hoofdstuk 8).
We beschreven een patiënt met primaire bijnierschorsinsufficiëntie veroorzaakt door een auto-immuun adrenalitis waarbij partiële remissie werd aangetoond na 7 jaar behandeling.
Na de diagnose werd deze 39 jarige man behandeld met hydrocortison, welke langzaam werd afgebouwd in de daarop volgende jaren.
Uiteindelijk besloot hij zijn medicatie geheel te staken.
Een nieuwe ACTH stimulatie test liet een basaal cortisol van 0,25 μmol/l en een maximaal cortisol van 0,30 μmol/l zien bij een basaal ACTH van 178 pmol/l.
Zeer opvallend was dat hij hierbij geen klachten had.
Wij hadden het idee dat als onze casus niet uniek was dit van groot belang zou zijn voor de behandeling en follow-up van mensen met de ziekte van Addison.
Dit was voor ons de reden een vervolgonderzoek te verrichten gericht op het vinden van meer gevallen van (partieel) herstel van bijnierfunctie (hoofdstuk 9).
We verrichtten een cross-sectionele studie met 27 mannen en vrouwen met de ziekte van Addison waarbij we ACTH-stimulatietesten deden na het tijdelijk staken van de glucocorticoïden en mineralocorticoïden.
Meer dan 60% van de deelnemers had geen enkele respons na 250 microgram ACTH.
Bij 10 patiënten vonden we een geringe stijging van het cortisol.
We vonden geen enkele nieuwe casus met (partiëel) herstel van bijnierfunctie. De meest waarschijnlijke verklaring voor de afwezige cortisolrespons is complete destructie van het cortisol-producerend bijnierschorsweefsel.
We concludeerden dat herstel van bijnierschorsfunctie waarschijnlijk zeer zeldzaam is in tegenstelling tot het vaker voorkomen van herstel bij een
Hashimoto thyreoïditis.
Op basis van onze resultaten raden wij het routinematig testen op herstel van de bijnierschors af bij patiënten met de ziekte van Addison.
Belangrijkste conclusies en aanbevelingen voor nader onderzoek
Bijnierschorsinsufficiëntie heeft een grote invloed op de kwaliteit van leven en de dagelijkse activiteiten.
Daarom is het erg belangrijk om bijnierschorsinsufficiëntie snel te herkennen.
Onze diagnostische flowchart biedt artsen die mensen onderzoeken met een verdenking op bijnierschorsinsufficiëntie een snelle en duidelijke procedure, zodat bij mensen die inderdaad bijnierschorsinsufficiëntie hebben snel gestart kan worden met behandeling.
Bij de huidige behandeling van mensen met de ziekte van Addison worden we geconfronteerd met ons onvermogen om de normale fysiologie met de thans beschikbare medicijnen te imiteren.
Daarom is het van groot belang om markers van cortisolactiviteit te ontwikkelen zodat we veel beter in staat zullen zijn de behandeling individueel aan te passen.
We zijn van mening dat deze tekortkomingen van de huidige behandeling resulteren in het aanwezig blijven van een verminderde kwaliteit van leven en op lange termijn leiden tot morbiditeit.
Waarschijnlijk is herstel van bijnierschorsfunctie zeldzaam in patiënten met de ziekte van Addison en dit maakt dat mensen behandeld moeten worden gedurende het gehele leven.
Tijdens de follow-up van patiënten met de ziekte van Addison moet aandacht besteed worden aan de educatie van patiënten t.a.v. het voorkomen en behandelen van een acute bijniercrisis.
Aangezien het erop lijkt dat infecties een belangrijk gevaar vormen en die meer voor lijken te komen bij patiënten met de ziekte van Addison, willen we benadrukken dat er meer onderzoek uitgevoerd moet gaan worden naar de onderliggende oorzaak van het toegenomen risico van infecties en dat onderzocht moet worden wat de efficiëntie is van preventieve strategieën zoals vaccinatie, om de incidentie van infecties en daarmee in de toekomst het voorkomen van bijniercrisis bij de ziekte van Addison te reduceren.
Bovendien is cardiovasculaire risico analyse en interventie gerechtvaardigd tijdens de follow up van mensen met de ziekte van Addison, vooral bij vrouwen, aangezien de prevalentie van afwijkende antropometrische en metabole factoren bij vrouwen hoger is.
In de afgelopen jaren is een begin gemaakt met het ontwikkelen van nieuwe manieren van glucocorticoïdsuppletie zoals subcutane hydrocortison infusie en toepassing van modified release hydrocortison.
Deze behandelingen benaderen het normale circadiane ritme beter en patiënten lijken zich hierbij beter te voelen.
Lange termijn studies zijn nodig om de klinische voordelen en de veiligheid verder te evalueren.
Volledig artikel met tabellen, flowcharts en figuren:
http://dspace.library.uu.nl/bitstream/h ... sequence=1