Levothyrox® nieuwe en oude formuleringen: zijn ze omschakelbaar voor miljoenen patiënten?

Levothyroxine (thyrax, euthyrox, eltroxin), cytomel, schildklierremmers (strumazol, PTU), medicijnen schildklierkanker, en wisselwerkingen
ineke
Berichten: 434
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Levothyrox® nieuwe en oude formuleringen: zijn ze omschakelbaar voor miljoenen patiënten?

Bericht door ineke » 21 jun 2019, 20:42

Volledig artikel - zie link onderaan



SPRINGER LINK - Open Access
Clinical Pharmacokinetics - July 2019, Volume 58


Abstract - vertaald met google translate
Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients?

Didier Concordet, Peggy Gandia, Jean-Louis Montastruc, Alain Bousquet-Mélou, Peter Lees, Aude Ferran,
Pierre-Louis Toutain
1. INTHERES, Université de Toulouse, INRA, ENVT, Toulouse, France
2. Service de Pharmacologie Médicale et Clinique, INSERM UMR 1027, CIC INSERM 1436, Faculté de Médecine, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Université de Toulouse, Toulouse, France
3. Royal Veterinary College, University of London, London, UK

In Frankrijk worden momenteel meer dan 2,5 miljoen patiënten behandeld met levothyroxine, voornamelijk als het op de markt gebrachte product Levothyrox®. In maart 2017 is op verzoek van de Franse autoriteiten een nieuwe formulering van Levothyrox® goedgekeurd met het doel om stabiliteitstekorten van de oude formulering te voorkomen. Voordat deze nieuwe formulering werd geïntroduceerd, werd een gemiddelde bio-equivalentieproef uitgevoerd, gebaseerd op door de Europese Unie aanbevolen richtlijnen.

De impliciete redenering was de aanname dat de twee producten, die bio-equivalent zijn, ook omschakelbaar zouden zijn, waardoor substitutie van het nieuwe voor de oude formulering mogelijk zou zijn, waardoor de behoefte aan individuele kalibratie van het doseringsregime van thyroxine wordt vermeden, met behulp van het schildklierstimulerende hormoonniveau als het eindpunt, zoals vereist voor een nieuwe patiënt bij het starten van de behandeling.
Ondanks het feit dat beide formuleringen bio-equivalent bleken te zijn, werden bijwerkingen bij enkele duizenden patiënten gemeld na inname van de nieuwe formulering.

In dit opiniestuk melden we dat meer dan 50% van de gezonde vrijwilligers die deelnamen aan een succesvol regelgevingsgemiddelde bio-equivalentieonderzoek buiten het a priori bio-equivalentiebereik lag.
Daarom betwijfelen we of een gemiddeld bio-equivalentieonderzoek de mogelijkheid biedt om bij patiënten van de nieuwe en oude levothyroxineformuleringen om te schakelen. We stellen verder een analyse van dit probleem voor met behulp van het conceptuele raamwerk van individuele bio-equivalentie.

Dit omvat het onderzoeken van de biobeschikbaarheid van de twee formuleringen binnen een subject, door niet alleen de populatiemiddelen (zoals vastgesteld door de gemiddelde bio-equivalentie) te vergelijken, maar ook door twee variantietermen te beoordelen, namelijk de binnen-subjectvariantie en de variantieschattende subject-by-formulering interactie.
Een hoger binnen individuele variabiliteit voor de nieuwe formulering zou leiden tot heroverweging van de geschiktheid van de nieuwe formulering. Als alternatief zou een mogelijke subject-voor-formulering interactie een beoordeling mogelijk maken van het al dan niet vermogen van artsen om patiënten effectief te beheren tijdens de overgang van de oude naar de nieuwe formulering.


Belangrijke punten
In Frankrijk is een nieuwe formulering van Levothyrox® geïntroduceerd ter vervanging van een bestaande formulering, die niet langer in de handel wordt gebracht, en verwacht wordt dat deze nieuwe formulering ook in de nabije toekomst in alle landen van de Europese Unie op de markt zal worden gebracht, dat wil zeggen dat het dan zal zijn voorgeschreven aan enkele miljoenen patiënten.

Kort na deze verplichte substitutie werden bijwerkingen gemeld aan het Franse netwerk van centra voor geneesmiddelenbewaking, waarbij enkele duizenden patiënten betrokken waren.

Aangetoond werd dat meer dan 50% van de 204 gezonde vrijwilligers, die deelnamen aan een succesvol regulerend gemiddeld bio-equivalentieonderzoek van de Europese Unie, feitelijk buiten het a priori bio-equivalentiebereik lagen.

Er wordt gesuggereerd dat het juiste conceptuele kader om de schakelbaarheid tussen de oude en de nieuwe Levothyrox®-formuleringen te documenteren, individuele bio-equivalentie is.


Inhoud van het artikel
1 Introduction

2 Precisely What is Indicated by an Average European Union or US Food and Drug Administration Bioequivalence Trial?

3 Formulation Substitution is Subject to National Regulation and is Not Dealt with by European Union Guidelines

4 Appropriate Conceptual Framework to Document Switchability Between Two Formulations is Individual Bioequivalence

5 For Levothyrox®, More Than 50% of Subjects Enrolled in a Large European Union Regulatory Average Bioequivalence Trial were Actually Outside the a Priori Bioequivalence Range

Table 1
Number of individuals from 204 investigated subjects in each class of individual exposure ratio (IER)


Fig. 1
Distribution of individual exposure ratio (IER) [area under the curve new/area under the curve old] obtained with baseline-adjusted T4 (left panel), and unadjusted T4 (right panel) plasma concentrations. Blue vertical straight lines are the acceptable pre-defined limits, namely 0.9 and 1.11. An individual with an IER within these limits has an observed variation of exposure of less than 10% when switching from the old to the new formulation. Red dotted vertical straight lines, 0.8 and 1.25, are respectively, the limits below and above which the variation of exposure is greater than 20% when switching from the old to the new formulation
6 As More Than 50% of Individuals were Outside the A Priori Bioequivalence Range, the Existence of a Subject-by-Formulation Interaction is Not Unlikely


7 New, but not the Old, Levothyrox® Formulation Contains Mannitol, an Excipient Considered to be Critical for Drugs such as Levothyroxine Having a Low Permeability

8 Concluding Comments


Funding
No external funding was used in the preparation of this manuscript.

Conflict of interest
Didier Concordet, Peggy Gandia, Jean L. Montastruc, Alain Bousquet-Mélou, Peter Lees, Aude Ferran, and Pierre L. Toutain declare that they have no potential conflicts of interest that might be relevant to the contents of this manuscript

Volledig artikel:

https://link.springer.com/content/pdf/1 ... 0747-3.pdf

Commentaar:
https://link.springer.com/article/10.10 ... 19-00779-9




.











In France, more than 2.5 million patients are currently treated with levothyroxine, mainly as the marketed product Levothyrox®.
In March 2017, at the request of French authorities, a new formulation of Levothyrox® was licensed, with the objective of avoiding stability deficiencies of the old formulation.

Before launching this new formulation, an average bioequivalence trial, based on European Union recommended guidelines, was performed. The implicit rationale was the assumption that the two products, being bioequivalent, would also be switchable, allowing substitution of the new for the old formulation, thus avoiding the need for individual calibration of the dosage regimen of thyroxine, using the thyroid-stimulating hormone level as the endpoint, as required for a new patient on initiating treatment.
Despite the fact that both formulations were shown to be bioequivalent, adverse drug reactions were reported in several thousands of patients after taking the new formulation.

In this opinion paper, we report that more than 50% of healthy volunteers enrolled in a successful regulatory average bioequivalence trial were actually outside the a priori bioequivalence range.
Therefore, we question the ability of an average bioequivalence trial to guarantee the switchability within patients of the new and old levothyroxine formulations.

We further propose an analysis of this problem using the conceptual framework of individual bioequivalence. This involves investigating the bioavailability of the two formulations within a subject, by comparing not only the population means (as established by average bioequivalence) but also by assessing two variance terms, namely the within-subject variance and the variance estimating subject-by-formulation interaction.

A higher within individual variability for the new formulation would lead to reconsideration of the appropriateness of the new formulation. Alternatively, a possible subject-by-formulation interaction would allow a judgement on the ability, or not, of doctors to manage patients effectively during transition from the old to the new formulation.

Plaats reactie