Kwantificering van bijwerkingen in verband met geneesmiddelenwisselingen in Nederland.

Levothyroxine (thyrax, euthyrox, eltroxin), cytomel, schildklierremmers (strumazol, PTU), medicijnen schildklierkanker, en wisselwerkingen
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Kwantificering van bijwerkingen in verband met geneesmiddelenwisselingen in Nederland.

Bericht door ineke »

Voor het eerst gepubliceerd:12 februari 2020


© 2020 American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics
© 2020 De auteurs. Clinical and Translational Science
Gepubliceerd door Wiley Periodicals, Inc. namens de American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.

Dit is een open access-artikel onder de voorwaarden van de Creative Commons
Naamsvermelding-Niet-commerciële ‐ NoDerivs- licentie, die gebruik en distributie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd, het gebruik niet-commercieel is en er geen wijzigingen of aanpassingen zijn aangebracht .

Kwantificering van bijwerkingen in verband met geneesmiddelenwisselingen in Nederland.
Glerum PJ 1, 2 , Maliepaard M 1, 3 , de Valk V 4 , Scholl JHG 5 , van Hunsel FPAM 5 , van Puijenbroek EP 5, 6 , Burger DM 7 , Neef K 2 .
Auteurs informatie
1 Medicines Evaluation Board, Utrecht, Nederland.
2 Afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie, Universitair Medisch Centrum Maastricht, Maastricht, Nederland.
3 Afdeling Farmacologie en Toxicologie, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, Nederland.
4 National Health Care Institute, Diemen, Nederland.
5 Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, 's-Hertogenbosch, Nederland.
6 Farmaco-therapie, epidemiologie en economie, Groningen Research Institute of Pharmacy, Rijksuniversiteit Groningen,
Groningen, Nederland.
7 Afdeling Farmacie, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, Nederland.

Abstract
We hebben een retrospectief cohortonderzoek uitgevoerd bij de Nederlandse patiëntenpopulatie om actieve stoffen te identificeren met een relatief hoog aantal bijwerkingen (ADR's) die mogelijk gerelateerd zijn aan het overschakelen van geneesmiddelen.
Hiervoor hebben we drugsswitches geanalyseerd en ADR's gemeld die verband hielden met het omschakelen tussen 1 juni 2009 en 31 december 2016, voor een selectie van 20 actieve stoffen.

We hebben ook geneesmiddelenbewakingsanalyses vergeleken op basis van het absolute, door de schakelaar gecorrigeerde en door de gebruiker gecorrigeerde aantal ADR's.
In totaal zijn 1.348 gerapporteerde bijwerkingen en zijn meer dan 23,8 miljoen geneesmiddelenwisselingen verkregen van het National Health Care Institute in Nederland en van Lareb, het Netherlands Pharmacovigilance Centre.

Er was geen verband tussen het aantal ADR's en het aantal schakelaars, maar we vonden gemiddeld 5,7 gerapporteerde ADR's per 100.000 schakelaars. levothyroxine , methylfenidaat en salbutamol, met respectievelijk 74,9, 50,9, 47,6 en 26,1 ADR per 100.000 schakelaars.
Bij het vergelijken van analyses met behulp van het absolute aantal en het door de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's, tonen we aan dat verschillende werkzame stoffen worden geïdentificeerd als relatief veel ADR's en dat er verschillende tijdsperioden met een verhoogd aantal ADR's worden waargenomen.

We tonen ook vergelijkbare resultaten bij het gebruik van het door de gebruiker gecorrigeerde aantal ADR's in plaats van het door de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's, waardoor een meer haalbare aanpak in de geneesmiddelenbewakingspraktijk mogelijk wordt. Deze studie toont aan dat geneesmiddelenbewakingsanalyses van switch-gerelateerde ADR's tot verschillende resultaten leiden wanneer het aantal gerapporteerde ADR's wordt gecorrigeerd voor het werkelijke aantal drug-switches.


Studie Hoogtepunten
• WAT IS DE HUIDIGE KENNIS OVER HET ONDERWERP?
☑ Het aantal medicijnwisselingen wordt momenteel niet meegenomen in de analyse van bijwerkingen die mogelijk het gevolg zijn van die schakelaars.
• WELKE VRAAG HEEFT DEZE STUDIE-ADRES GEDAAN?
☑ Wat is het relatieve aantal gerapporteerde ADR's per aantal schakelaars voor de 20 actieve stoffen in onze studie en zijn die aantallen verschillend voor ADR-nummers niet gecorrigeerd voor het aantal schakelaars?
• WAT IS DEZE STUDIE TOEGEVOEGD AAN ONZE KENNIS?
☑ We hebben nu een hulpmiddel bij de hand dat de waarschijnlijkheid van het identificeren van relevante schakelaargerelateerde ADR-pieken vergroot en het gebruik van door de schakelaar gecorrigeerde ADR-gegevens in routinematige geneesmiddelenbewakingsanalyses lijkt raadzaam.
• HOE KAN DIT KLINISCHE FARMACOLOGIE OF VERTALINGSWETENSCHAP VERANDEREN?
☑ Deze systematische studie van de waargenomen problemen van geneesmiddelenwisseling kan helpen bij verder (geneesmiddelenbewaking) onderzoek en de discussie over de aanvaardbaarheid van geneesmiddelenwisseling en generieke uitwisselbaarheid.


Figuur 1
Overzicht van alle spontaan gemelde bijwerkingen (ADR's) met betrekking tot geneesmiddelenwisseling, voor alle werkzame stoffen, van juni 2009 tot december 2016 in Nederland, zoals verkregen bij Lareb. Elke balk is een som van alle rapporten in een specifieke anatomische groep. Elke individuele kleur vertegenwoordigt het totale aantal gerapporteerde bijwerkingen voor een specifieke Anatomical Therapeutic Chemical-code. Gekleurde en gestreepte delen geven de 20 producten aan die zijn geselecteerd voor verder onderzoek.

Tabel 1.
Overzicht van elke specifieke werkzame stof die in de analyse is opgenomen, inclusief INN, Europese merknaam, totaal aantal gemelde bijwerkingen met betrekking tot drug-switching en totaal aantal switches voor deze werkzame stoffen, voor de periode juni 2009 tot december 2016 in Nederland

CAFE EU merknaam Totaal aantal gerapporteerde bijwerkingen Totaal aantal schakelaars
levothyroxine Thyrax Duotab 360 507.396

Figuur 2
Plot van het absolute aantal gemelde bijwerkingen (ADR's) met betrekking tot geneesmiddelenwisseling en aantal schakelingen in Nederland voor alle opgenomen werkzame stoffen ( n = 20) in de gegevensverzameling. Elk gegevenspunt is het aantal gerapporteerde ADR's en het aantal switches voor een specifiek kwartaaljaar.


Figuur 3
Vergelijking tussen het gemiddelde aantal driemaandelijks gemelde bijwerkingen (ADR's) en het gemiddelde door de schakelaar gecorrigeerde aantal driemaandelijkse bijwerkingen,
met staafdiagram ( a ) van het gemiddelde door de schakelaar gecorrigeerde aantal gerapporteerde driemaandelijkse bijwerkingen gerelateerd aan het overschakelen van geneesmiddelen per 100.000 schakelaars;
plot ( b ) van elke werkzame stof, met het gemiddelde absolute aantal driemaandelijkse gerapporteerde bijwerkingen op de x-as en het gemiddelde van het voor de schakelaar gecorrigeerde aantal driemaandelijkse gerapporteerde bijwerkingen per 100.000 schakelaars op de y-as;
en staafdiagram ( c ) van het gemiddelde absolute aantal driemaandelijks gerapporteerde ADR's, foutbalken geven driemaandelijkse SD aan.

Figuur 4
Aantal driemaandelijkse schakelaars (zwarte lijn), absoluut aantal gemelde bijwerkingen (ADR's; grijze balkgrafiek) en driemaandelijks aantal schakelaargecorrigeerde gemelde bijwerkingen (per 100.000 schakelaars, kleurenbalkgrafiek) voor esomeprazol in Nederland.

Figuur 5
( a ) Vergelijking tussen door de schakelaar gecorrigeerde en door de gebruiker gecorrigeerde driemaandelijkse gemelde bijwerkingen (ADR's), met een grafiek ( a ) van het absolute aantal driemaandelijks gemelde bijwerkingen per werkzame stof op de x-as en het aantal door de schakelaar gecorrigeerde bijwerkingen driemaandelijks gerapporteerde ADR's per 100.000 schakelaars op de y-as; en een plot van ( b) van het absolute aantal driemaandelijks gerapporteerde bijwerkingen per werkzame stof op de x-as en het aantal door de gebruiker gecorrigeerde driemaandelijkse bijwerkingen per 100.000 gebruikers op de y-as; grijze lijnen verbinden waarden voor kwartalen van een enkele werkzame stof in chronologische volgorde, en stippellijnen zijn de drempelwaarden, gedefinieerd als het gemiddelde aantal absolute, door de schakelaar gecorrigeerde of door de gebruiker gecorrigeerde gerapporteerde ADR's + 1 SD. Het totale aantal driemaandelijkse gegevenspunten per werkzame stof is 30.

Tabel 2.
Vergelijking tussen percentages van kwartalen boven of onder de drempelwaarde van de door de schakelaar gecorrigeerde of door de gebruiker gecorrigeerde gerapporteerde ADR-methoden voor de 20 geselecteerde werkzame stoffen in deze studie
• Bijwerkingen, bijwerkingen van geneesmiddelen.
• Valse negatieven zijn gemarkeerd in lichtgrijs en valse positieven zijn gemarkeerd als donkergrijs.


Generieke medicijnen lijken sterk op die van hun merknaam. Generieke geneesmiddelen omvatten identieke werkzame stof (fen), hebben dezelfde farmaceutische vorm en er is aangetoond dat ze bio-equivalent zijn aan het merkgeneesmiddel. Beperkingen voor bio-equivalentie worden vastgesteld om vergelijkbare klinische veiligheid en werkzaamheid te bereiken, en als bio-equivalentie is aangetoond, worden merkgeneesmiddelen en generieke geneesmiddelen als therapeutisch gelijkwaardig beschouwd. 1
vanuit een farmacologisch perspectief is het daarom onverwacht dat een ander klinisch profiel wordt waargenomen voor een generiek medicijn vergeleken met een merkgeneesmiddel, en dat een bijwerking (ADR) wordt ervaren na een omschakeling tussen bio-equivalente geneesmiddelen .
Er zijn echter gevallen van ADR's na het wisselen van geneesmiddel gepubliceerd; 2 - 4 sommige studies over overstappen tonen een toegenomen gebruik van de gezondheidszorg aan, 5 en de perceptie van generieke geneesmiddelen door patiënten en voorschrijvers, en generieke schakelingen zijn niet altijd positief. 6 - 10 Er bestaat een behoefte om de waargenomen problemen systematisch te bestuderen en mogelijk verbeterpunten aan te geven voor de farmacologische en psychologische veronderstellingen van generieke uitwisselbaarheid.

Lareb, het Nederlandse geneesmiddelenbewakingscentrum, is verantwoordelijk voor de detectie van geneesmiddelenbewakingssignalen in Nederland en ontvangt regelmatig ADR-rapporten met betrekking tot generieke overschakeling. In 2017 publiceerde Lareb een rapport over deze bijwerkingen voor werkzame stoffen met ten minste 25 gerapporteerde switch-gerelateerde bijwerkingen gedurende een periode van 10 jaar. 11
Op basis van waargenomen patronen voor het absolute aantal gerapporteerde bijwerkingen en een klinische beoordeling van elk geval, identificeerde Lareb problemen na het schakelen: disregulatie van patiënten na schakelaars van het schildklierhormoon levothyroxine; doorbraakbloeding bij orale anticonceptiva met ethinylestradiol en levonorgestrel; verminderde werkzaamheid met inhalatiegeneesmiddelen voor de behandeling van astma; salbutamol en fluticason / salmeterol, huidreacties en krullen van pleisters met rivastigmine; pijn op de injectieplaats en reacties op de injectieplaats met methotrexaat; en verminderde werkzaamheid met anti-epileptica.

Zoals de auteurs echter erkennen, en zoals vaak het geval is bij geneesmiddelenbewakingsonderzoek, is het bestuderen van de absolute aantallen bijwerkingen een klassiek voorbeeld van een "zwevende teller"; dat wil zeggen dat het aantal gevallen niet gerelateerd is aan de omvang van de populatie die risico loopt. Het relatieve risico kan laag zijn voor geneesmiddelen die vaak worden verwisseld, maar kan hoog zijn voor geneesmiddelen die minder vaak worden verwisseld. Verder verwachten we dat er een achtergrondpercentage van gerapporteerde bijwerkingen is per aantal medicijnwisselingen. Het achtergrondpercentage is moeilijk te onderscheiden zonder kennis van het aantal schakelaars, vooral omdat we weten uit eerder werk dat het aantal schakelaars maandelijks fluctueert (PJ Glerum, M. Maliepaard, V. de Valk, DM Burger, C Neef, niet-gepubliceerde gegevens).
Het primaire doel van het huidige onderzoek is om het relatieve aantal gerapporteerde bijwerkingen per aantal medicijnwisselingen te berekenen voor de 20 werkzame stoffen die werden beschreven in het Lareb-rapport, in de periode tussen 1 juni 2009 en 31 december 2016. (Tijdelijk) toegenomen aantal gerapporteerde bijwerkingen ("pieken") boven het achtergrondniveau zijn van bijzonder belang, omdat deze kunnen wijzen op een echt verhoogde incidentie van klinisch ongemak na een medicamenteuze overschakeling. Nader onderzoek van een dergelijke relatieve piek moet dan worden uitgevoerd om te bepalen of een oorzakelijk verband tussen een specifieke geneesmiddelwissel en de ervaren bijwerkingen kan worden afgeleid.

Daarnaast onderzoeken we of er verschillende pieken zouden worden waargenomen met het absolute aantal ADR's of met het door de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's. We onderzoeken ook de haalbaarheid van het gebruik van het aantal gebruikers, in plaats van drugsschakelaars, voor het corrigeren van het absolute aantal gerapporteerde bijwerkingen, omdat deze gegevens gemakkelijker beschikbaar zijn.


METHODEN
Dit is een retrospectief cohortonderzoek van een selectie van 20 werkzame stoffen in de Nederlandse patiëntenpopulatie, met kwalitatieve en kwantitatieve beschrijvende analyses. We brachten het aantal gerapporteerde bijwerkingen uit de database van de Lareb in verband met de geneesmiddelenwisselingen van het National Health Care Institute (ZIN).

Selectie van werkzame stoffen was gebaseerd op een Lareb-rapport uit 2017, waarin bijwerkingen gerelateerd aan geneesmiddelenwisselingen werden beschreven voor werkzame stoffen met> 25 bijwerkingen in een periode van 10 jaar vanaf 2006.
De volgende werkzame stoffen (20) zijn opgenomen: atorvastatine, enalapril , esomeprazol, ethinylestradiol / levonorgestrel, irbesartan, levothyroxine, losartan, metformine, methotrexaat, methylfenidaat, metoprolol, omeprazol, pantoprazol, paroxetine, perindopril, rivastigmine, salbutamol, salmeterol / fluticason, simvastax, simvastatine.


Gegevens patiëntwissel
We hebben eerder een uitgebreide analyse uitgevoerd van de gegevens van de geneesmiddelenwissel voor de 20 geneesmiddelen (PJ Glerum, niet-gepubliceerde gegevens).
Een schakelaar wordt gedefinieerd als de vervanging van het voorgeschreven medicijn van een patiënt door een soortgelijk medicijn dat binnen de voorafgaande 150 dagen is afgegeven, voor dezelfde werkzame stof, dezelfde sterkte en dezelfde toedieningsroute, maar waarbij het medicijnproduct van een andere fabrikant komt.
De geneesmiddelen voor en na de overstap kunnen zowel generieke medicijnen als medicijnen met een merknaam zijn. In de ZIN-gegevens is een analyse van opeenvolgende verstrekkingen mogelijk vanaf 1 januari 2009, dus we hebben betrouwbare medicijnwisselingsgegevens van 1 juni 2009 tot 31 december 2016. Verder hebben we gegevens verzameld over het totale aantal gebruikers van de 20 werkzame stoffen uit dezelfde gegevensbron.


Gerapporteerde ADR-gegevens
We hebben alle spontaan gemelde bijwerkingen die Lareb in de jaren 2009–2016 heeft ontvangen, ingediend door patiënten en zorgverleners, zowel rechtstreeks aan Lareb als via houders van een vergunning voor het in de handel brengen.
Alleen ADR-meldingen die volgens de verslaggever sterk gerelateerd waren aan het overschakelen van geneesmiddelen of het vervangen van geneesmiddelen, werden opgenomen.

Voor dit doel werden rapporten gecategoriseerd onder een specifieke subset van de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Laagste niveau Voorwaarden (LLT's) opgenomen ( tabel S1 ). Voor elke gerapporteerde ADR hebben we het unieke geanonimiseerde identificatienummer, de datum van aanvang van de ADR, de datum van ontvangst, de MedDRA LLT, Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classificatiesysteemcode vóór schakelaar, ATC-code na schakelaar en geslacht en leeftijd van de patient.

De datum van aanvang van de ADR werd het meest relevant geacht voor ons onderzoek; dit werd echter niet geregistreerd in 12,9% (375 / 2.901) van de rapporten. In deze gevallen werd de datum van ontvangst van het rapport gebruikt, minus het mediane verschil tussen de datum van ontvangst en de datum van aanvang van alle gemelde bijwerkingen (53 dagen). We hebben 5,3% (155 / 2,901) van de rapporten uitgesloten, waarvan de datum van aanvang van de ADR niet tussen 1 juni 2009 en 31 december 2016 was.
Bovendien was het belang van onze studie het overschakelen van geneesmiddelen tussen twee producten van dezelfde werkzame stof. Daarom hebben we 5,2% (144 / 2.746) van de ADR's uitgesloten waarin de geregistreerde ATC-code voor en na de switch niet overeenkwam. Het uiteindelijke aantal geschikte bijwerkingen was 2.602. We hebben geen rapporten uitgesloten waarin de ATC-code vóór de switch niet was geregistreerd, wat het geval was in 33,7% (878 / 2.602) van de rapporten.


Gegevens analyse
Geaggregeerde gegevens werden geëxporteerd vanuit ZIN- en Lareb-databases als een Microsoft Excel-werkmap en geïmporteerd in R-software (versie 3.5.1) met behulp van het pakket "xlsx". Kwalitatieve en kwantitatieve beschrijvende analyses en datavisualisatie werden uitgevoerd met base R en R Studio.

Beschrijvende analyses van gerapporteerde ADR-gegevens werden uitgevoerd en gepresenteerd per anatomische subgroep van het ATC-classificatiesysteem en voor elk van de 20 geselecteerde geneesmiddelen. Zowel de patiëntwisselgegevens als de ADR-gegevens werden op kwartaalbasis (3 maanden) geaggregeerd, omdat dit een algemeen tijdsbestek is voor analyses van geneesmiddelenbewaking. Bij gebrek aan switchgegevens werden ADR-gegevens vóór juli 2009 niet opgenomen in de kwartaalanalyses.

Het aantal gerapporteerde bijwerkingen per aantal schakelaars werd berekend door het driemaandelijkse aantal bijwerkingen voor elke werkzame stof te delen door het driemaandelijkse aantal schakelaars voor die werkzame stof. Analoog werd het aantal gerapporteerde ADR's per aantal gebruikers berekend door het driemaandelijkse aantal ADR's te delen door het aantal gebruikers.
In deze studie definiëren we een piek in het aantal bijwerkingen als de waarde die een drempel overschrijdt. Deze drempel werd subjectief gedefinieerd als de gemiddelde waarde van het aantal bijwerkingen in alle kwartalen voor alle opgenomen werkzame stoffen, plus één keer de SD.


RESULTATEN
Aantal gemelde bijwerkingen
Onze analyses omvatten in totaal 2.602 gerapporteerde bijwerkingen gerelateerd aan het overschakelen van geneesmiddelen tijdens de studieperiode van 1 juni 2009 tot 31 december 2016.
Van de opgenomen bijwerkingen werd 63,9% gerapporteerd voor vrouwelijke patiënten en de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 53,1 jaar (bereik 0-95 jaar).

In tabel S2 wordt een overzicht gegeven van het aantal bijwerkingen per anatomische ATC-hoofdgroep.
Verschillen tussen anatomische groepen worden waargenomen, met bijvoorbeeld een groot aantal gerapporteerde bijwerkingen voor de subgroep zenuwstelsel ( n = 595) en een klein aantal voor dermatologische geneesmiddelen ( n = 13). Aangezien het aantal schakelaars per werkzame stof onbekend is, kunnen er echter geen conclusies worden getrokken met betrekking tot het relatieve risico per anatomische groep.


In figuur 1 worden de gegevens grafisch geïllustreerd, waarbij elke gearceerde band een specifieke actieve stof aangeeft. Uit deze figuur kunnen grote verschillen worden waargenomen met betrekking tot de relatieve bijdrage van werkzame stoffen binnen elke anatomische groep, bijvoorbeeld een belangrijke bijdrage van levothyroxine in de subgroep "systemische hormonale preparaten" (H) (95% (360/379) van de totaal aantal schakelaars in de ATC-groep) en van omeprazol (41,3% (124/300)) in de subgroep "spijsverteringskanaal en metabolisme" (A).
De 20 actieve stoffen in onze verdere analyses vertegenwoordigen 51,8% (1,348 / 2,602) van alle gerapporteerde bijwerkingen in onze gegevensset; ze zijn gemarkeerd in figuur 1 . Tabel 1 biedt een overzicht van zowel het aantal gerapporteerde bijwerkingen als het aantal medicijnwisselingen van de opgenomen werkzame stoffen.


Figuur 1
Overzicht van alle spontaan gemelde bijwerkingen (ADR's) met betrekking tot geneesmiddelenwisseling, voor alle werkzame stoffen, van juni 2009 tot december 2016 in Nederland, zoals verkregen bij Lareb. Elke balk is een som van alle rapporten in een specifieke anatomische groep. Elke individuele kleur vertegenwoordigt het totale aantal gerapporteerde bijwerkingen voor een specifieke Anatomical Therapeutic Chemical-code. Gekleurde en gestreepte delen geven de 20 producten aan die zijn geselecteerd voor verder onderzoek.

Tabel 1.
Overzicht van elke specifieke werkzame stof die in de analyse is opgenomen, inclusief INN, Europese merknaam, totaal aantal gemelde bijwerkingen met betrekking tot drug-switching en totaal aantal switches voor deze werkzame stoffen, voor de periode juni 2009 tot december 2016 in Nederland
CAFE EU merknaam Totaal aantal gerapporteerde bijwerkingen Totaal aantal schakelaars
levothyroxine Thyrax Duotab 360 507.396
salbutamol Ventolin 133 493.270
methylfenidaat Ritalin 129 223.496
omeprazol Losec 124 2.742.659
Ethinylestradiol / levonorgestrel Microgynon 68 483.996
atorvastatine Lipitor 61 2.007.886
metoprolol Lopresor 53 2.723.408
simvastatine Zocor 49 4.241.382
Salmeterol / fluticason Seretide 43 793.693
irbesartan Aprovel 40 446.312
paroxetine Seroxat 38 853.542
rivastigmine Exelon 38 30.722
pantoprazol Pantozol 36 2.192.881
metformine Glucophage 34 1.915.225
esomeprazol Nexium 28 716.320
losartan Cozaar 28 902.258
venlafaxine Efexor 26 422.532
enalapril RENITEC 22 776.436
perindopril Coversyl 22 1.222.092
methotrexaat Metoject 16 161.603
Totaal 1348 23.857.109


• Bijwerkingen, bijwerkingen van geneesmiddelen; INN, internationale niet-eigendomsnaam.
Relatief aantal gerapporteerde bijwerkingen
Om de relatie tussen het aantal gerapporteerde bijwerkingen en het aantal geneesmiddelwisselingen te onderzoeken, worden het driemaandelijkse aantal bijwerkingen en driemaandelijkse aantal schakelaars voor de 20 geselecteerde werkzame stoffen weergegeven in figuur 2 . Het gemiddelde aantal waarbij ADR's worden gerapporteerd voor alle actieve stoffen in onze selectie is 5,7 per 100.000 schakelaars. Er werd echter geen lineaire correlatie vastgesteld tussen het aantal ADR's en het aantal schakelaars en er werd een grote variabiliteit in het aantal gerapporteerde ADR's per kwartaal waargenomen.

Figuur 2
Plot van het absolute aantal gemelde bijwerkingen (ADR's) met betrekking tot geneesmiddelenwisseling en aantal schakelingen in Nederland voor alle opgenomen werkzame stoffen ( n = 20) in de gegevensverzameling. Elk gegevenspunt is het aantal gerapporteerde ADR's en het aantal switches voor een specifiek kwartaaljaar.

In figuur 3 worden het gemiddelde driemaandelijkse gerapporteerde aantal bijwerkingen en het gemiddelde driemaandelijkse aantal door de schakelaar gecorrigeerde bijwerkingen vergeleken voor alle 20 werkzame stoffen in de gegevensverzameling. Figuur 3illustreert dat er een cluster van werkzame stoffen is met een vergelijkbaar, relatief laag driemaandelijks aantal ADR's per 100.000 schakelaars.

Daarentegen vertonen de volgende vier werkzame stoffen opmerkelijk hogere aantallen: rivastigmine (74,9 ± 188 per 100.000 schakelaars, gemiddelde ± SD), levothyroxine (50,9 ± 64,2) , methylfenidaat (47,6 ± 37,1) en salbutamol (26,1 ± 45,2). Het gemiddelde relatieve risico van het melden van een ADR na een rivastigmine-switch in onze studieperiode, lijkt daarom 65-voudig hoger in vergelijking met een simvastatineproduct-switch (dat wil zeggen 74,9 versus 1,15 gerapporteerde ADR's per 100.000 switches).


Figuur 3
Vergelijking tussen het gemiddelde aantal driemaandelijks gemelde bijwerkingen (ADR's) en het gemiddelde door de schakelaar gecorrigeerde aantal driemaandelijkse bijwerkingen, met staafdiagram ( a ) van het gemiddelde door de schakelaar gecorrigeerde aantal gerapporteerde driemaandelijkse bijwerkingen gerelateerd aan het overschakelen van geneesmiddelen per 100.000 schakelaars; plot ( b ) van elke werkzame stof, met het gemiddelde absolute aantal driemaandelijkse gerapporteerde bijwerkingen op de x-as en het gemiddelde van het voor de schakelaar gecorrigeerde aantal driemaandelijkse gerapporteerde bijwerkingen per 100.000 schakelaars op de y-as; en staafdiagram ( c ) van het gemiddelde absolute aantal driemaandelijks gerapporteerde ADR's, foutbalken geven driemaandelijkse SD aan.

Vergelijking tussen relatief aantal en absoluut aantal gerapporteerde bijwerkingen
Figuur 3 a, c geeft de rangorde van de werkzame stoffen weer op basis van zowel het gemiddelde aantal als het door de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's. De rangorde van deze twee maatregelen overlapt niet volledig. Meer specifiek is voor rivastigmine bijvoorbeeld het gemiddelde absolute aantal ADR's (1,27 ± 3,07) relatief laag, terwijl het gemiddelde aantal door de schakelaar gecorrigeerde ADR's relatief hoog is (74,9 ± 188 per 100.000 schakelaars).

Voor omeprazol is het tegenovergestelde: er bestaat een relatief hoog gemiddeld aantal ADR's (4,07 ± 9,41) en een relatief laag gemiddeld aantal door de schakelaar gecorrigeerde ADR's (3,28 ± 4,97 per 100.000 schakelaars).
Voor levothyroxine, salbutamol en methylfenidaat zijn zowel het absolute aantal als het door de schakelaar gecorrigeerde aantal bijwerkingen relatief hoog.

Grote SD's op de gemiddelde waarden worden waargenomen. Dit geeft aan dat grote verschillen kunnen worden waargenomen tussen verschillende kwartalen. Het bestuderen van gemiddelde waarden negeert de fluctuatie in de gegevens, die essentieel zijn voor de (realtime) detectie van tijdelijke toenames.

Figuur 4 presenteert een voorbeeld van het onderzoek in de tijd voor het aantal gemelde bijwerkingen (absoluut en gecorrigeerd) gerelateerd aan esomeprazol.
Het grootste absolute aantal ADR's werd waargenomen in het eerste kwartaal van 2011 (zes gerapporteerde ADR's) en valt samen met het grootste aantal driemaandelijkse schakelaars (83.254).
Als gevolg hiervan is het aantal door de schakelaar gecorrigeerde ADR's in het eerste kwartaal van 2011 (7,21 per 100.000 switches) lager dan het aantal door de schakelaar gecorrigeerde ADR's waargenomen in het laatste kwartaal van zowel 2010 als 2012, het tweede kwartaal van 2015, en het eerste kwartaal van 2016 (met respectievelijk 8,68, 12,0, 11,96 en 12,65 gerapporteerde ADR's per 100.000 switches), die allemaal kwartalen vertegenwoordigen waarvoor een lager absoluut aantal ADR's werd gerapporteerd (dwz 2 of 3). Dit is een voorbeeld dat, gecorrigeerd voor het aantal schakelaars, een piek in het absolute aantal ADR's vertaalt zich niet noodzakelijk in de meest relevante piek in ADR's. Evenzo kan een lager absoluut aantal ADR's relevanter zijn als het aantal schakelaars in een kwartaal relatief laag is.

Figuur 4
Aantal driemaandelijkse schakelaars (zwarte lijn), absoluut aantal gemelde bijwerkingen (ADR's; grijze balkgrafiek) en driemaandelijks aantal schakelaargecorrigeerde gemelde bijwerkingen (per 100.000 schakelaars, kleurenbalkgrafiek) voor esomeprazol in Nederland.
Om de vraag verder te onderzoeken of verschillende pieken zouden worden waargenomen met behulp van het absolute aantal ADR's versus het door de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's, werd het absolute aantal driemaandelijkse ADR's uitgezet tegen het door de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's voor alle 20 opgenomen actieve stoffen ( figuur 5 a ).
Dit maakt een visuele beoordeling mogelijk van het verschil tussen de twee methoden van 'piekdetectie'. De figuur illustreert een aantal datapunten geclusterd op de lagere waarden van beide assen en een aantal datapunten dat afwijkt van dat cluster. Om de resultaten te interpreteren, hebben we willekeurig een drempel gedefinieerd waarboven een gegevenspunt wordt beschouwd als een piek of een deel daarvan.

Figuur 5
( a ) Vergelijking tussen door de schakelaar gecorrigeerde en door de gebruiker gecorrigeerde driemaandelijkse gemelde bijwerkingen (ADR's), met een grafiek ( a ) van het absolute aantal driemaandelijks gemelde bijwerkingen per werkzame stof op de x-as en het aantal door de schakelaar gecorrigeerde bijwerkingen driemaandelijks gerapporteerde ADR's per 100.000 schakelaars op de y-as; en een plot van ( b) van het absolute aantal driemaandelijks gerapporteerde bijwerkingen per werkzame stof op de x-as en het aantal door de gebruiker gecorrigeerde driemaandelijkse bijwerkingen per 100.000 gebruikers op de y-as; grijze lijnen verbinden waarden voor kwartalen van een enkele werkzame stof in chronologische volgorde, en stippellijnen zijn de drempelwaarden, gedefinieerd als het gemiddelde aantal absolute, door de schakelaar gecorrigeerde of door de gebruiker gecorrigeerde gerapporteerde ADR's + 1 SD. Het totale aantal driemaandelijkse gegevenspunten per werkzame stof is 30.


Gegevens zijn gedurende 30 kwartjaren beschikbaar voor elke afzonderlijke werkzame stof, ten belope van 600 kwartalen. Enerzijds zou op basis van het absolute aantal ADR's 4,3% (26/600) van de kwartalen als een piek worden aangemerkt. Anderzijds zou op basis van de door de schakelaar gecorrigeerde ADR 5,7% (34/600) van de kwartalen als een piek worden geïdentificeerd. Bovendien zou 2,5% (15/600) van de kwartalen volgens beide methoden worden geïdentificeerd en 1,8% (11/600) van de pieken die werden geïdentificeerd op basis van het absolute aantal ADR's, niet werd geïdentificeerd door de switch-gecorrigeerde ADR-methode .
De laatste 1,8% kan worden gekarakteriseerd als valse positieven van de absolute ADR-methode, of een "type 1" -fout, omdat deze pieken ten onrechte als pieken worden geïdentificeerd wanneer ze in feite worden verklaard door een groter aantal schakelaars. Evenzo 3. 2% (19/600) van de ADR-pieken zou alleen worden geïdentificeerd met de door de schakelaar gecorrigeerde ADR-methode en niet met het absolute aantal ADR-methoden. Deze kunnen worden gedefinieerd als "type 2" -fouten of valse negatieven van het absolute aantal ADR-methoden.

In Figuur 5 een , de gerapporteerde ADR pieken voor de volgende vijf werkzame stoffen visueel opvallen: rivastigmine, methylfenidaat, levothyroxine, omeprazol en salbutamol. Voor rivastigmine wordt een grote door de schakelaar gecorrigeerde ADR-piek waargenomen gedurende 7 van de 30 kwartalen, maar slechts 1 van deze 7 kwartalen (14,3%) ligt boven de drempel voor het absolute aantal ADR's.
Evenzo ligt voor methylfenidaat 26,7% (8/30) van de kwartalen boven de door de schakelaar gecorrigeerde ADR-drempel maar niet boven de drempel voor het absolute aantal ADR's. Deze gegevens duiden op valse negatieven in het absolute aantal ADR-methoden.

Voor levothyroxine ligt 9 van de 30 kwartalen boven de drempel voor het absolute aantal ADR's, waarvan 55,6% (5/9) niet wordt geïdentificeerd door de door de schakelaar gecorrigeerde ADR-methode, wat duidt op valse positieven in het absolute aantal ADR's-methode.
Evenzo ligt voor omeprazol 10% (3/30) van de kwartalen boven de drempel voor het absolute aantal bijwerkingen; geen van deze drie werd echter geïdentificeerd door de door de schakelaar gecorrigeerde ADR-methode, wat wederom valse positieven aangeeft voor het absolute aantal ADR-methoden. Voor salbutamol worden geen valse positieven of negatieven geïdentificeerd, omdat dezelfde vijf kwartalen door beide methoden worden geïdentificeerd.


Door de gebruiker aangepaste analyse
Gegevens over het absolute aantal drugsswitches zijn alleen achteraf in Nederland beschikbaar. Dit kan het gebruik van het aantal schakelaars tijdens realtime farmacovigilantieanalyses belemmeren. Een meer praktische benadering om het aantal ADR's in perspectief te plaatsen, zou daarom zijn om het aantal gebruikers te gebruiken in plaats van het aantal schakelaars.

Het absolute aantal driemaandelijkse ADR's en het door de gebruiker gecorrigeerde aantal driemaandelijkse ADR's worden weergegeven in figuur 5 b . In vergelijking met figuur 5 a, b worden vergelijkbare trends waargenomen voor de waarden van rivastigmine, levothyroxine, methylfenidaat en omeprazol.

Tabel 2 biedt een gedetailleerde vergelijking van het aantal ADR's boven en onder de drempelwaarde met behulp van door de schakelaar gecorrigeerde of door de gebruiker gecorrigeerde ADR's, vergeleken met de uitkomst voor het absolute aantal ADR's-methode, en het vertoont een vergelijkbare trend met beide methoden.

Tabel 2
Vergelijking tussen percentages van kwartalen boven of onder de drempelwaarde van de door de schakelaar gecorrigeerde of door de gebruiker gecorrigeerde gerapporteerde ADR-methoden voor de 20 geselecteerde werkzame stoffen in deze studie
Absoluut aantal gerapporteerde bijwerkingen onder drempel Absoluut aantal gerapporteerde bijwerkingen boven drempelwaarde
Schakelaar aangepast Gebruiker aangepast Schakelaar aangepast Gebruiker aangepast
Gerapporteerd ADR-nummer boven drempelwaarde 3,17% (19/600) 1,50% (9/600) 2,50% (15/600) 1% (6/600)
Gerapporteerd ADR-nummer onder drempelwaarde 92,5% (555/600) 94,2% (565/600) 1,83% (11/600) 3,33% (20/600)
• Bijwerkingen, bijwerkingen van geneesmiddelen.
• Valse negatieven zijn gemarkeerd in lichtgrijs en valse positieven zijn gemarkeerd als donkergrijs.

Hoewel numerieke verschillen kunnen worden waargenomen met betrekking tot het aantal fout-positieven en fout-negatieven tussen beide methoden, is de algemene indruk dat beide methoden vergelijkbare bevindingen opleveren met betrekking tot het aantal werkzame stoffen met geïdentificeerde pieken en het percentage kwartalen met waarden boven of onder de drempel. Overeenkomsten in de uitkomst van de door de schakelaar gecorrigeerde en door de gebruiker gecorrigeerde ADR-methoden zijn afhankelijk van de correlatie tussen het driemaandelijkse aantal gebruikers en het driemaandelijkse aantal schakelaars.
Figuur S1 is een weergave van de correlatie en er is een lineaire correlatie ( R 2 = 0,72) met een helling significante ( p = 2,48 x 10 -6). Gemiddeld worden ~ 91 driemaandelijkse schakelingen per 1.000 gebruikers waargenomen voor de 20 werkzame stoffen die in onze analyse zijn opgenomen.


DISCUSSIE
Geneesmiddelenbewaking is een nuttig hulpmiddel bij het identificeren van klinische gevolgen van (generieke) geneesmiddelenwisseling.
Gezien het belang voor elke individuele patiënt, moet elke gerapporteerde bijwerking altijd een grondige causale en klinische beoordeling ondergaan.

We hebben het aantal medicijnwisselingen en het aantal gerelateerde bijwerkingen gecombineerd voor een periode van 7,5 jaar tussen 1 juni 2009 en 31 december 2016. We hebben aangetoond dat rivastigmine, levothyroxine, methylfenidaat en salbutamol in deze periode relatief veel groot aantal schakelaargerelateerde ADR's.

Zonder van gegevens te wisselen, bestaat het potentieel om vals-positieve (opgemerkt, bijvoorbeeld voor omeprazol) of vals-negatieve (genoteerd, bijvoorbeeld voor rivastigmine) conclusies te trekken.
We hebben ook onthuld dat, zonder van gegevens te veranderen, verschillende actieve stoffen in onze selectie van 20 zouden worden geïdentificeerd als met een hoge prevalentie van schakelaargerelateerde ADR's. Het gebruik van door de schakelaar gecorrigeerde ADR-gegevens moet worden overwogen in geneesmiddelenbewakingsanalyses om verkeerde interpretatie van aan de schakelaar gerelateerde ADR-signalen te voorkomen.


Dit is de eerste systematische, landelijke analyse van klinisch ongemak door geneesmiddelenwisselingen, met behulp van gerapporteerde bijwerkingen en de specifieke populatie die risico loopt.
Anderen hebben indirecte maten van ongemak gebruikt, zoals terugschakelsnelheden. 12

In een onderzoek naar tijdelijke trends in ADR-rapportage voor en na generieke introductie, werden de piekrapportagecijfers voor vijf anti-epileptische actieve stoffen berekend als zijnde in het bereik van 50 - 450 per 100.000 afgegeven recepten. 13
In die studie werden ADR's niet geselecteerd op specifieke LLT's en worden ze uitgedrukt in aantal voorschriften, wat het moeilijk maakt om te vergelijken met onze studie. In een recente analyse van een grote omschakeling tussen twee levothyroxine-geneesmiddelen in Frankrijk, wordt een ADR-rapportagepercentage van 1,44% genoemd. 14
Dit is gebaseerd op naar schatting 2,1 miljoen patiënten die overstappen en 31.411 gemelde bijwerkingen gedurende een periode van 13 maanden.

Het relatieve aantal van 1.440 van 100.000 schakelaars in 13 maanden is hoger dan in onze studie, omdat we een piek van 220 ADR's per 100.000 schakelaars in 3 maanden vonden voor levothyroxine
De auteurs veronderstellen een oorzakelijk verband tussen het hoge aantal gemelde bijwerkingen en het aandeel van personen buiten de bio-equivalentiegrenzen, zoals gevonden in een farmacokinetisch onderzoek. Deze relatie is zwaar besproken. 15 - 18 In een vergelijkbare situatie voor levothyroxine in 2007 en 2008 in Nieuw-Zeeland werd het toegenomen aantal gemelde bijwerkingen toegeschreven aan andere factoren, zoals onnauwkeurige informatie en media-aandacht. 19Anderen hebben een analytisch raamwerk gepostuleerd dat vergelijkbaar is met onze aanpak, en dit bevestigt het potentieel van het combineren van spontaan gerapporteerde ADR's en gegevens over gezondheidszorgclaims voor de detectie van generieke problemen. 20


In onze gegevensset hebben we geen correlatie vastgesteld tussen het driemaandelijkse aantal geneesmiddelwisselingen en het driemaandelijkse aantal gemelde bijwerkingen met gegevens voor alle 20 werkzame stoffen. Deze bevinding suggereert dat het toegenomen aantal ADR's niet alleen een gevolg is van een verhoogd aantal schakelaars. In veel gevallen verandert de snelheid van de gerapporteerde bijwerkingen inderdaad (tijdelijk), wat een indicatie kan zijn van een probleem met betrekking tot geneesmiddelenwissels voor die werkzame stoffen. De reden voor een verhoogd aantal gerapporteerde bijwerkingen kan een toename zijn van het aantal keren dat een patiënt een klinisch gevolg van een medicamenteuze verandering ervaart of een groter deel van de patiënten die hun ervaren bijwerkingen melden.

Verder in onze studie hebben we aangetoond dat het corrigeren van het aantal ADR's per aantal gebruikers, in plaats van het aantal schakelaars, een geschikt alternatief is, omdat een vergelijkbaar aantal ADR-pieken in de tijd door beide methoden werd geïdentificeerd. Dit is geen onverwachte bevinding, omdat het aantal schakelaars gerelateerd is aan het aantal gebruikers (zie figuur S1 ). Het aantal gebruikers is echter een gemiddelde waarde, en in tegenstelling tot het aantal schakelaars in Nederland, vertoont het geen veranderingen gedurende een korte periode. Daarom kan de door de gebruiker gecorrigeerde ADR-methode de tijdelijke toename van de gerapporteerde ADR-pieken niet in perspectief plaatsen. Dit is niet van grote invloed op onze analyse, vermoedelijk omdat er geen sterke correlatie is tussen pieken in het aantal ADR's en pieken in het aantal schakelaars.

Gemiddeld vonden we in onze dataset van 20 werkzame stoffen in Nederland 364 schakelaars per 1.000 gebruikers per jaar. In een onderzoek naar de frequentie van overschakeling en therapietrouw van inhalatiemedicatie werd een jaarlijkse percentageschakeling van ~ 5% van de totale gebruikers geïdentificeerd. 21 Dit is laag vergeleken met onze resultaten, misschien omdat in die publicatie geen rekening werd gehouden met meerdere schakelaars per patiënt en schakelaars tussen generieke geneesmiddelen. We zijn ons niet bewust van andere literatuurreferenties over frequenties van geneesmiddelenwisselingen.


Studiebeperkingen
Dit onderzoek is gebaseerd op gegevens uit spontane ADR-rapportage, waarvan bekend is dat ze onderrapportage vertonen, variërend per type werkzame stof en type ADR. 22 Dit beperkt de generaliseerbaarheid van ons onderzoek, omdat we niet in staat zijn om een absoluut risico op bijwerkingen na geneesmiddelwisselingen te berekenen, alleen een relatief aantal gerapporteerde bijwerkingen. Bovendien kunnen veranderingen in het aantal gerapporteerde ADR's in de loop van de tijd eenvoudig veranderingen in de rapportagesnelheid zijn en geen echte veranderingen in het aantal ervaren ADR's. Wij zijn echter van mening dat spontane meldingen de meest objectieve en systematisch verkregen gegevens zijn die beschikbaar zijn om klinisch ongemak met betrekking tot geneesmiddelenwisselingen te bestuderen. Bovendien kunnen nog conclusies worden getrokken over het berekende aantal gerapporteerde bijwerkingen in vergelijking met andere werkzame stoffen in de gegevensverzameling.

We presenteren alleen gegevens voor 20 werkzame stoffen. Desondanks hebben deze 20 werkzame stoffen het grootste aantal gerapporteerde bijwerkingen in Nederland en bieden daarom een voldoende aantal bijwerkingen waarop berekeningen kunnen worden gebaseerd.
Net als in onze vorige studie (PJ Glerum, niet-gepubliceerde gegevens), zijn wij van mening dat deze 20 actieve stoffen een waardevol monster vertegenwoordigen, omdat actieve stoffen zijn opgenomen in zowel een hoog als een laag aantal schakelaars, evenals een hoog en laag aantal gebruikers. De selectie van werkzame stoffen omvat niet alleen 5 van de 10 meest voorgeschreven werkzame stoffen in Nederland in 2016 (tussen 688.000 en 1 miljoen gebruikers), maar ook gegevens voor rivastigmine, dat gemiddeld slechts 15.000 gebruikers heeft.

In theorie is een gedetailleerder analyseniveau mogelijk met behulp van de Lareb- en ZIN-gegevensbronnen, bijvoorbeeld analyse van fabrikantspecifieke schakelaars of analyse van ADR's gerapporteerd voor een specifieke subgroep van patiënten. Hoewel interessant, zijn meer gedetailleerde analyses beperkt vanwege het kleinere aantal ADR's dat erin kan worden opgenomen.

Bovendien ondersteunden de voor ons onderzoek verkregen gegevens geen fabrikantspecifieke analyse, omdat deze informatie niet door Lareb werd geregistreerd in het eerste deel van de studieperiode. Bovendien konden subgroepanalyses niet worden uitgevoerd, omdat de ZIN-gegevens werden geaggregeerd en patiëntkenmerken niet werden opgenomen.


We hebben alle gerapporteerde ADR's gebruikt waarvoor een bepaalde LLT was geregistreerd. Dit beperkt de studie, omdat de toewijzing van LLT's aan ADR-rapporten een subjectieve actie is. "Substitutie" is bijzonder dubbelzinnige terminologie, aangezien verschillende interpretaties in de literatuur worden aangeboden. We hebben echter alle bijwerkingen van hetzelfde geneesmiddelenbewakingscentrum verzameld en zijn er daarom van overtuigd dat de terminologie en interpretatie consistent en vergelijkbaar zijn in onze onderzoeksgegevens.

De drempel voor piekidentificatie werd willekeurig gekozen als het gemiddelde plus één SD. Dit is een gebruikelijke aanpak bij het analyseren van gegevens, zoals die in deze studie; het is echter alleen een wiskundige benadering van piekidentificatie. Conclusies op basis van deze gegevens kunnen daarom verschillen als verschillende drempelwaarden worden gekozen, en de beste drempel voor werkelijke geneesmiddelenbewakingsanalyses kan onderwerp zijn voor verder onderzoek.


Toekomstige richtingen
In deze studie tonen we het belang van het opnemen van het aantal medicijnschakelaars bij het analyseren van schakelaargerelateerde bijwerkingen.
Hoewel we elke gerapporteerde ADR als belangrijk beschouwen, en we weten dat ADR's een aanzienlijke invloed kunnen hebben op de kwaliteit van leven op individueel niveau, 23 zijn we van mening dat een ADR minder informatief is bij het analyseren van het klinische ongemak van het overschakelen van geneesmiddelen wanneer een groot aantal van schakelaars ligt ten grondslag aan die specifieke ADR.

Onze aanbeveling is om, indien mogelijk, het aantal geneesmiddelwisselingen op te nemen in geneesmiddelenwisselgerelateerde ADR-geneesmiddelenbewakingsanalyses.
Zo niet, dan zou het op zijn minst wenselijk zijn om het aantal gebruikers op te nemen, wat een redelijk alternatief is voor het aantal schakelaars. Als alternatief kan het interessant zijn om een geschat aantal medicijnwisselaars te gebruiken door het aantal medicijnwisselaars te simuleren, gebaseerd op het aantal gebruikers, seizoensinvloeden (bekend in Nederland) en andere factoren die op dit moment onbekend zijn. Verdere validatie van beide methoden wordt aanbevolen.


CONCLUSIE
We tonen aan dat het aanpassen van het absolute aantal gerapporteerde bijwerkingen voor het aantal geneesmiddelwisselingen leidt tot identificatie van verschillende ADR-pieken tussen 1 juni 2009 en 31 december 2016, tenminste in onze selectie van 20 werkzame stoffen met een relatief groot aantal ADR's in Nederland.
Door het voor de schakelaar gecorrigeerde aantal ADR's in geneesmiddelenbewakingsanalyses te gebruiken, kan de kans op het identificeren van relevante schakelaargerelateerde ADR-pieken worden verhoogd. Daarom lijkt het gebruik van door de schakelaar gecorrigeerde ADR-gegevens in routinematige geneesmiddelenbewakingsanalyses raadzaam.
Hoewel het aantal schakelaars in theorie de beste maatregel is om de gerapporteerde bijwerkingen gerelateerd aan het overschakelen van geneesmiddelen in perspectief te plaatsen, zou het gemiddelde aantal gebruikers bij afwezigheid van dergelijke gegevens een nuttige alternatieve maatregel kunnen zijn.

Dankwoord
De auteurs bedanken alle collega's van de afdeling Farmacoepidemiologie en Klinische Farmacologie aan de Universiteit Utrecht voor alle inspirerende discussies over dit onderzoek.
Funding
Voor dit onderzoeksproject is geen externe financiering ontvangen.


Volledig artikel met figuren en tabellen
https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/d ... /cts.12746


.
Plaats reactie