Poly-zink-liothyronine 'heilige graal' voor behandeling hypothyreoïdie?

Graag met vermelding van de bron
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Poly-zink-liothyronine 'heilige graal' voor behandeling hypothyreoïdie?

Bericht door ineke »

Volledig artikel in Thyroid (Mary Ann Liebert Inc. - 9 oktober 2018 ) - zie link onderaan

Artikel van onderzoekers Rush University Chicago vertaald met Google translate
Potentiële therapie voor therapieresistente hypothyreoïdie blijkt effectief in laboratoriumonderzoek

Nieuwe coördinatie van schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte van actief hormoon als aanvulling op standaardtherapie

Een nieuwe "metaal-gecoördineerde" technologie voor de aflevering van medicijnen zou mogelijk kunnen worden gebruikt ter aanvulling van de standaardtherapie voor hypothyreoïdie, die bijna 10 miljoen Amerikanen treft en nog veel meer patiënten wereldwijd, volgens de resultaten van een studie die deze maand in het tijdschrift Thyroid werd gepubliceerd.


Onderzoekers van het Rush University Medical Center streven naar een verbeterde behandeling voor de minderheid van patiënten met hypothyreoïdie die niet goed reageren op de standaardtherapie.
Nu, hun onderzoek naar de manier waarop schildklierhormonen die in tabletten worden gegeven door het lichaam worden geabsorbeerd en gemetaboliseerd, suggereert dat een met metaal gecoördineerd molecuul een meer effectieve therapie zou kunnen blijken voor alle hypothyreoïde patiënten, aldus dr. Antonio Bianco.
Hij is een professor in de geneeskunde aan de universiteit van Chicago, die vroeger een onderzoeker en clinicus was in Rush.

Ziektes, milieutoxines, medische behandelingen zoals straling en genetica kunnen allemaal hypothyreoïdie veroorzaken. Symptomen zijn onder meer vermoeidheid, gewichtstoename, gebrek aan energie, depressie, koude intolerantie en spierpijn.


Het nieuwe medicijn, poly-zink-liothyronine (PZL), werkte goed in laboratoriumstudies, zei Bianco. Veiligheidstests bij dieren en klinische proeven bij mensen moeten nog steeds worden uitgevoerd en er moeten middelen worden verkregen om dat werk te ondersteunen.
Als alles goed gaat, kan PZL echter in slechts een paar jaar aan patiënten worden aangeboden, aldus Bianco.


"We weten genoeg over de schildklierfysiologie bij ratten en mensen dat we er vertrouwen in hebben dat dit medicijn klaar is voor de allerbeste tijd" in termen van werken zowel bij mensen als in het lab, zei hij.
Ongeveer 10 tot 15 procent van de hypothyreoïdiepatiënten reageren slecht op de standaardbehandeling


De standaardbehandeling voor hypothyreoïdie is levothyroxine (L-T4), een synthetische versie van het schildklierhormoon thyroxine (T4), dat bij een gezonde persoon wordt uitgescheiden door de schildklier. Echter, ongeveer 10 tot 15 procent van de met L-T4 behandelde patiënten blijft symptomen hebben van de aandoening wanneer ze worden behandeld, waaronder gewichtstoename, vermoeidheid, lethargie, stemmingsfluctuaties en geheugenproblemen.


Dit medische mysterie heeft artsen ertoe aangezet om combinatietherapie van L-T4 te proberen, plus liothyronine (L-T3), de synthetische vorm van het actievere schildklierhormoon trijoodthyronine (T3). Wanneer L-T3 wordt toegediend in conventionele tabletvorm, wordt het echter zeer snel geabsorbeerd, waardoor pieken in serumbloedspiegels ontstaan die kunnen leiden tot hartkloppingen, beklemming op de borst, zweten en angst.


In de studie behandelden onderzoekers met succes laboratoriumratten die hypothyroïdie waren gemaakt met een capsule die PZL bevatte, een farmaceutische verbinding die is gemaakt van zink gebonden aan drie L-T3-moleculen. Dit metaal-gecoördineerde medicijn is verpakt in een speciaal gecoate capsule om het intact te laten reizen door de maag naar de twaalfvingerige darm (het eerste deel van de dunne darm). Daar vergemakkelijkt het zink de langzame afgifte van L-T3 voor langdurige absorptie in de bloedstroom.


In de studie werden de controle van hypothyreoïdie-ratten behandeld met vergelijkbare hoeveelheden L-T3. De resultaten waren opmerkelijk.
Terwijl controledieren een piek van T3 in het bloed vertoonden ongeveer vier uur na het innemen van de L-T3-pillen vertoonden PZL-behandelde ratten een progressieve stijging in bloed-T3-niveaus die ongeveer tien uur later piekten bij lagere bloedspiegels.
Bij toediening gedurende acht dagen, wordt de behandeling met PZL genormaliseerde symptomen waargenomen die kenmerkend zijn voor hypothyreoïdie ratten, zoals hoge bloedspiegels (het hypofyse hormoon dat normaal wordt gebruikt om de therapie voor hypothyreoïdie te volgen), langzame groeisnelheid en hogere cholesterolniveaus.



Is de 'heilige graal' van behandeling met hypothyreoïdie gevonden?

Terwijl ze onderzoeken waarom een minderheid van hypothyreoïdiepatiënten nog steeds symptomen heeft, zelfs terwijl ze vasthouden aan de standaard L-T4-therapie, ontdekten deze onderzoekers dat in rattenmodellen een gestage toevoer van L-T3 nodig is om functionele schildklierniveaus in het bloed te "normaliseren". en in dergelijke weefselgebieden als de hersenen, spieren en lever.
Die ontdekking gaf nieuwe drang om op zoek te gaan naar een manier om L-T3 na verloop van tijd effectief te gebruiken bij patiënten met hypothyreoïdie.


"Een L-T3 met aanhoudende afgifte was een soort van de Heilige Graal" in het veld, zei Bianco-specifiek, een die goed zou presteren in klinische onderzoeken. PZL lijkt dat belangrijke probleem op te lossen en zou in combinatietherapie kunnen worden gebruikt. Zei Bianco.
"Wanneer u L-T3 alleen gebruikt, wordt het onmiddellijk opgenomen, PZL niet."


Met PZL worden T3-spiegels in het bloed "in de loop van de tijd gestabiliseerd met een vertraagde, maar meer wenselijke biologische respons", rapporteerde de studie.
Dientengevolge minimaliseert PZL de post-dosis pieken in de circulerende T3 die doorgaans worden gezien bij de toediening van L-T3.
"Met andere woorden, PZL is niet alleen effectief, maar het is ook minder een schok voor het lichaam.


Dr. Elizabeth McAninch, een assistent-professor in de Rush Division of Endocrinology and Metabolism and researcher in hypothyroidie, die niet bij deze studie betrokken was, zegt:
"Dit is erg spannend vanuit het klinische perspectief, omdat het anders is dan elke andere formulering van LT3 nu verkrijgbaar. Dit is een langwerkende vorm van L-T3, de eerdere klinische onderzoeken hebben alleen gebruik gemaakt van kortwerkende L-T3. "


"Als [PZL] als veilig wordt beschouwd en klaar is voor klinische proeven bij mensen, kunnen dergelijke onderzoeken helpen bepalen of combinatietherapie de tekenen en symptomen van hypothyreoïdie kan verbeteren."


PZL is ontwikkeld door Synthonics Inc., een in Blacksburg, Virginia gevestigd bedrijf dat is gespecialiseerd in metaal-gecoördineerde geneesmiddelen.
Dr. Scott Palmer, een assistent-professor in de afdeling Interne Geneeskunde van Rush, is een directeur en voorzitter van de wetenschappelijke adviesraad voor Synthonics Inc. en een uitvinder van het metaalgecoördineerde proces.


Bron:
https://www.rush.edu/news/press-release ... -lab-study





Publicatie in Thyroid met volledig artikel - zie link
METAL COORDINATED POLY-ZINC-LIOTHYRONINE PROVIDES STABLE CIRCULATING T3 LEVELS IN HYPOTHYROID RATS

Abstract
Background
Liothyronine (L-T3) has limited short-term clinical applications, all of which aim at suppressing TSH secretion.
A more controversial application is chronic administration along with levothyrox-ine in the treatment of hypothyroidism.
Long-term treatment with L-T3 is complicated by its unique pharmacokinetics that result in a substantial T3 peak in the blood 3-4 hours after oral dosing.
This is a significant problem given that T3 levels in the blood are normally stable, vary-ing by less than 10% throughout the day.

Methods
A metal coordinated form of L-T3, [Zn(T3)(H2O)]n known as poly-zinc-liothyronine (PZL), was synthesized and loaded into coated gelatin capsules that for delivery to the duodenum where sustained release of T3 from PZL occurs.
Male Wistar rats were made hypothyroid by feeding on a low iodine diet and water containing 0.05% methimazole for 5-6 weeks.
Rats were given a capsule containing 24 mcg/kg of PZL or equimolar amounts of L-T3. Blood samples were ob-tained multiple times from the tail vein during the first 16 h and processed for T3 and TSH se-rum levels.
Some animals were treated daily for 8 days and blood samples collected daily.

Results
Rats given L-T3 exhibited the expected serum T3 peak (about 5-fold baseline) at 3.5 h, followed by a rapid decline, with serum levels almost returning to baseline values by 16 h.
In contrast, serum T3 in PZL-treated rats exhibited an about 30% lower T3 peak at 9 h. Furthermore, the plateau time, i.e. the time span during which the serum T3 concentration is at least half of T3 peak, increased from 4.9 to 7.7 h in L-T3- vs. PZL-treated rats, respectively.
Serum TSH dropped in both groups, but PZL-treated rats exhibited a more gradual decrease, which was delayed by about 4 h as compared with L-T3-treated rats. Chronic treatment with both L-T3 or PZL restored growth, lowered serum cholesterol, stimulated hepatic expression of the Dio1 mRNA and other T3-dependent markers in the central nervous system.

Conclusion
Capsules of PZL given orally restore T3-dependent biological effects while exhibiting a reduced and delayed serum T3 peak after dosing, thus providing a longer period of relatively stable se-rum T3 levels when compared with capsules of L-T3.


Google Translate
Achtergrond
Liothyronine (L-T3) heeft beperkte korte-termijn klinische toepassingen, die allemaal gericht zijn op het onderdrukken van TSH secretie.
Een meer controversiële toepassing is chronische toediening samen met levothyroxine bij de behandeling van hypothyreoïdie.
Langdurige behandeling met L-T3 wordt bemoeilijkt door de unieke farmacokinetiek die resulteert in een aanzienlijke T3-piek in het bloed 3-4 uur na orale toediening.
Dit is een significant probleem, gezien het feit dat T3-niveaus in het bloed normaal stabiel zijn, variërend van minder dan 10% gedurende de dag.

Methoden
Een metaalcoördinatievorm van L-T3, [Zn (T3) (H2O)] n bekend als poly -zink-liothyronine (PZL), werd gesynthetiseerd en geladen in beklede gelatinecapsules die voor aflevering aan de twaalfvingerige darm waar langdurige afgifte van T3 uit PZL optreedt.
Mannelijke Wistar-ratten werden hypothyroïde gemaakt door gedurende 5-6 weken te voeden met een laag jodiumdieet en water dat 0,05% methimazol bevatte.
Ratten kregen een capsule met 24 mcg / kg PZL of equimolaire hoeveelheden L-T3.
Bloedmonsters werden meerdere keren uit de staartader gedurende de eerste 16 uur verkregen en verwerkt voor T3- en TSH-serum-niveaus.
Sommige dieren werden dagelijks gedurende 8 dagen behandeld en bloedmonsters werden dagelijks verzameld.

Resultaten
Ratten die L-T3 kregen vertoonden de verwachte serum T3-piek (ongeveer 5-voudige basislijn) na 3,5 uur, gevolgd door een snelle afname, waarbij serumgehalten bijna terugkeerden naar basiswaarden. tegen 16 uur.
Daarentegen vertoonde serum T3 in met PZL behandelde ratten een ongeveer 30% lagere T3-piek na 9 uur.
Verder steeg de plateautijd, d.w.z. de tijdsperiode gedurende welke de serum-T3-concentratie ten minste de helft van de T3-piek is, van 4,9 tot 7,7 uur in respectievelijk L-T3- versus PZL-behandelde ratten.
Serum TSH daalde in beide groepen, maar met PZL behandelde ratten vertoonden een meer geleidelijke afname, die met ongeveer 4 uur werd vertraagd in vergelijking met L-T3-behandelde ratten.
Chronische behandeling met zowel L-T3 of PZL herstelde groei, verlaagd serumcholesterol, gestimuleerde leverexpressie van het Dio1-mRNA en andere T3-afhankelijke markers in het centrale zenuwstelsel.

Conclusie
De toegediende PAK-capsules van PZL herstellen T3-afhankelijke biologische effecten terwijl ze een verminderde en vertraagde serum T3 piek na dosering, waardoor een langere periode van relatief stabiele serum T3-niveaus werd verschaft vergeleken met capsules van L-T3.





Volledig artikel in Thyroid - Mary Ann Liebert Inc.
https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1 ... .2018.0205




.
Suffy
Berichten: 285
Lid geworden op: 12 nov 2014, 15:59

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door Suffy »

Professor Hennemann werkte toch ook voor toen nog Organon?
Hij was 40 jaar geleden al bezig om en slow-release tablet te ontwikkelen maar die kwam niet van de grond.

Ik ben ook heel blij dat een slow-release variant een stapje dichterbij is gekomen.
VIP sinds mijn geboorte, diagnose Hashimoto maart 2008
Ex-Thyrax, geswitcht naar Eutyrox, zeer tevreden.
In stapjes van 12,5 van 175 naar 125 mcg (licht hyperen/staken pil).
Ook vit B12- en D-tekort, 2x/week een B12-injectie sinds 15-03-2017.
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 3600
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door laura »

Dat onderzoek van Hennemann was begin deze eeuw.
Het artikel Proof of principle is van 2004.

Op deze site van Bianco zie je een grafiek van gewoon LT4 vergeleken met PZL: http://deiodinase.org/2018/10/12/3255/
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 3600
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Poly-zink-liothyronine (PZL) mogelijk als slow-release

Bericht door laura »

Wie weet ...
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door ineke »

laura schreef: 14 okt 2018, 12:44 Dat onderzoek van Hennemann was begin deze eeuw.
Het artikel Proof of principle is van 2004.

Op deze site van Bianco zie je een grafiek van gewoon LT4 vergeleken met PZL: http://deiodinase.org/2018/10/12/3255/
Mooi dat je die site (link) hebt geplaatst Laura :)



Daar staat ook dit onderzoek vermeld met o.a. Bianco - evenals Jonklaas uit Belgie die betrokken is bij de standarisatie-testen van schildklierhormonen
An Online Survey of Hypothyroid Patients Demonstrates Prominent Dissatisfaction.

Sarah J. Peterson, Anne R. Cappola, M. Regina Castro, Colin M. Dayan, Alan P. Farwell, James V. Hennessey, Peter A. Kopp, Douglas S. Ross, Mary H. Samuels, Anna M. Sawka, Peter N. Taylor, Jacqueline Jonklaas, and Antonio C. Bianco

1 Division of Endocrinology and Metabolism, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois.
2 Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.
3 Division of Endocrinology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.
4 Thyroid Research Group, Systems Immunity Research Institute, Cardiff University School of Medicine, Cardiff, United Kingdom.
5 Division of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, Boston Medical Center/Boston University, Boston, Massachusetts.
6 Division of Endocrinology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts.
7 Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois.
8 Thyroid Associates, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.
9 Oregon Clinical and Translational Research Institute, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon.
10 University Health Network and University of Toronto, Toronto, Canada.
11 Division of Endocrinology, Georgetown University, Washington, DC



Background:
Approximately 15% more patients taking levothyroxine (LT4) report impaired quality of life compared to controls.
This could be explained by additional diagnoses independently affecting quality of life and complicating assignment of causation.
This study sought to investigate the underpinnings of reduced quality of life in hypothyroid patients and to provide data for discussion at a symposium addressing hypothyroidism.


Methods:
An online survey for hypothyroid patients was posted on the American Thyroid Association Web site and forwarded to multiple groups.
Respondents were asked to rank satisfaction with their treatment for hypothyroidism and their treating physician.
They also ranked their perception regarding physician knowledge about hypothyroidism treatments, need for new treatments, and life impact of hypothyroidism on a scale of 1–10.

Respondents reported the therapy they were taking, categorized as LT4, LT4 and liothyronine (LT4 + LT3), or desiccated thyroid extract (DTE).
They also reported sex, age, cause of hypothyroidism, duration of treatment, additional diagnoses, and prevalence of symptoms.


Results:
A total of 12,146 individuals completed the survey. The overall degree of satisfaction was 5 (interquartile range [IQR]=3–8).
Among respondents without self-reported depression, stressors, or medical conditions (n=3670), individuals taking DTE reported a higher median treatment satisfaction of 7 (IQR=5–9) compared to other treatments.

At the same time, the LT4 treatment group exhibited the lowest satisfaction of 5 (IQR=3–7), and for the LT4 + LT3 treatment group, satisfaction was 6 (IQR=3–8).
Respondents taking DTE were also less likely to report problems with weight management, fatigue/energy levels, mood, and memory compared to those taking LT4 or LT4 + LT3.


Conclusions:
A subset of patients with hypothyroidism are not satisfied with their current therapy or their physicians.
Higher satisfaction with both treatment and physicians is reported by those patients on DTE.
While the study design does not provide a mechanistic explanation for this observation, future studies should investigate whether preference for DTE is related to triiodothyronine levels or other unidentified causes.


Volledig artikel in Thyroid - Mary Ann Liebert Inc.
http://deiodinase.org/wp-content/upload ... hyroid.pdf




Opmerkelijk:
Jonklaas was toch ook bezig met een studie waar we verder niets over gehoord hebben (Thyromax, vertraagde afgifte T3).
Of is deze uitkomst met PZL daar als alternatief uit voortgekomen?


Geplaatst in 2015
Ik kom een nieuw (abstract) artikel tegen over liothyronine.
Wellicht is dit de uitkomst van het onderzoek over vertraagde afgifte met T3 ?
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01800617)

Daaronder dit artikel:
Endocrine Societies at Odds Over Advice on T3 for Hypothyroidism

Onderzoek uitgevoerd door Dr. Jonklaas van Georgetown University Hospital, Department of Medicine in de VS

Abstract artikel
Single-Dose T3 Administration: Kinetics and Effects on Biochemical and Physiological Parameters
Jonklaas, Jacqueline MD, PhD*; Burman, Kenneth D. MD†; Wang, Hong MD‡; Latham, Keith R. PhD§


viewtopic.php?t=149&start=10

.
Jeannette
Berichten: 277
Lid geworden op: 25 mei 2016, 10:28

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door Jeannette »

Mag ik even off-topic inbreken in dit draadje?

Ik zie de naam van professor Hennemann voorbij komen. Als ik de website van zijn kliniek opzoek, staat er dat de kliniek permanent gesloten is. Weet iemand hier meer van?
Setpoint: TSH 1,85/FT4 17,6

Thyrax
04-12-2018: TSH 2,55/FT4 16 (->118,75 mcg)
02-01-2019: TSH 3,62/FT4 15,2 (->125 mcg)
26-02-2019: TSH 2,26/FT4 18,2 (ma/do/za 118,75 - di/woe/vrij/zon 125)
06-06-2019: TSH 0,9/FT4 17,2 (118,75 mcg)
Jeannette
Berichten: 277
Lid geworden op: 25 mei 2016, 10:28

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door Jeannette »

Dank je Florence!

Ik wist dat de professor op leeftijd was, maar niet dat hij deze respectabele leeftijd heeft... Dan hoop ik ook dat hij van een welverdiende rust geniet.

Groetjes, Jeannette.
Setpoint: TSH 1,85/FT4 17,6

Thyrax
04-12-2018: TSH 2,55/FT4 16 (->118,75 mcg)
02-01-2019: TSH 3,62/FT4 15,2 (->125 mcg)
26-02-2019: TSH 2,26/FT4 18,2 (ma/do/za 118,75 - di/woe/vrij/zon 125)
06-06-2019: TSH 0,9/FT4 17,2 (118,75 mcg)
Kiek
Berichten: 6713
Lid geworden op: 12 sep 2013, 11:36

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door Kiek »

Het bijzondere is van die laatste (metaal-)ontwikkelingen uit de groep van Bianco, dat het echt slow release lijkt te zijn.
Dat lukte niet bij de groep van Henneman.
En evenmin bij de Amerikaanse groep van Jacqueline Jonklaas, Latham, Burman en anderen.
Nuchter lab 8.00 uur - dosis pas slikken na het prikken - lees over schildklieren en ervaringen, want deze kennis geeft inzicht. Door Hashimoto een ervaren schildklierhormoongebruikster (geen arts).
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 3600
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: Nieuwe coörd. schildklierhormoon met zink bevordert een langzame afgifte actief hormoon als aanvulling op stand.ther

Bericht door laura »

ineke schreef: 14 okt 2018, 15:41 Jonklaas was toch ook bezig met een studie waar we verder niets over gehoord hebben (Thyromax, vertraagde afgifte T3).
Of is deze uitkomst met PZL daar als alternatief uit voortgekomen?
Dit was Thyromax:
- https://schildkliertje.blogspot.com/201 ... aagde.html
- http://hkdev.nl/hypoforum/www.hypoforum ... =10&t=2764
- https://www.facebook.com/TriThroid-440706329340536/
- https://www.facebook.com/schildklier.nl ... 4193358874
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

UPDATE: Poly-zink-liothyronine 'heilige graal' voor behandeling hypothyreoïdie?

Bericht door ineke »

UPDATE
(diverse bronnen + VOLLEDIG artikel via medRxiv)


Bron: Liebert.pub
UITGEBREIDE OPNAME VAN LIOTHYRONINE UIT POLY-ZINK-LIOTHYRONINE (PZL):
RESULTATEN VAN EEN FASE 1, DUBBELBLIND, GERANDOMISEERD EN GECONTROLEERD ONDERZOEK BIJ DE MENS

Achtergrond:
Liothyronine (LT3) wordt in toenemende mate gebruikt in combinatie met levothyroxine (LT4) bij de behandeling van hypothyreoïdie. Een metaalgecoördineerde vorm van LT3, bekend als poly-zink-liothyronine (PZL), vermeed bij ratten de typische T3-piek die wordt waargenomen na orale toediening van LT3.

Doelstellingen:
evalueren bij gezonde vrijwilligers (i) de farmacokinetiek van van PZL afgeleid T3 na een enkele dosis, (ii) de farmacodynamiek van van PZL afgeleid T3, (iii) incidentie van bijwerkingen; (iv) verkennende analyse van de slaappatronen na toediening van LT3, PZL of placebo. Methoden: 12 gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 18 tot 50 jaar werden gerekruteerd voor een fase 1, dubbelblinde, gerandomiserde, placebogecontroleerde, cross-over studie met een enkele dosis om PZL te vergelijken emet LT3 of placebo. De proefpersonen werden drie verschillende keren opgenomen om een willekeurig toegewezen capsule te krijgen die placebo, 50 mcg LT3 of 50 mcg-PZL bevatte, en werden gedurende 48 uur geobserveerd. Een uitwasperiode van 2 weken scheidde elke opname.

Resultaten:
van LT3 afgeleide serum T3-spiegels vertoonden het verwachte profiel, met een Tmax na 2 uur en terugkeer naar basale niveaus na 24-36 uur. PZL-afgeleide serum T3-spiegels vertoonden een ~30% lagere Cmax die 1 uur vertraagd was en zich uitbreidde tot een plateau dat tot 6 uur aanhield. Dit werd gevolgd door een lager maar veel langer plateau; tegen 24 uur serum waren de T3-niveaus nog steeds hoger dan ½ van Cmax. De TSH-spiegels waren in beide groepen op vergelijkbare wijze verlaagd.

Coclusie:
PZL bezit de noodzakelijke eigenschappen om een sterk verbeterde T3-farmacokinetiek te bereiken. De ontwikkeling van geneesmiddelen door PZL zou de afgifte van T3 nog verder moeten verbeteren.

https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2021.0304

Bron: Biospace.com
Gecontroleerde afgifte van liothyronine (LT3) getoond in eerste klinische studie van PolyZincLiothyronine (PZL)
Gepubliceerd: 17 juni 2021

Synthonics, Inc., een gespecialiseerd farmaceutisch bedrijf dat zich richt op de ontwikkeling van gepatenteerde metaalgecoördineerde geneesmiddelen, heeft vandaag de resultaten aangekondigd van de eerste klinische proef met PolyZincLiothyronine (PZL), een nieuwe Liothyronine (LT3)-verbinding met verlengde afgifte voor de behandeling van hypothyreoïdie. PZL is een copolymeer van zink en LT3, ontworpen om T3 langzaam in het bloed af te geven om patiënten de therapeutische voordelen van LT3 te bieden zonder de bijwerkingen die gepaard gaan met de snelle absorptie van momenteel beschikbare LT3-producten.

De studie vergeleek de absorptie van oraal toegediend PZL met die van LT3 in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde cross-over studie van gezonde individuen aan de Universiteit van Chicago. PZL vertoonde een significant betere farmacokinetiek dan LT3, met een gecontroleerde en verlengde afgifte die beter de endogene productie van T3 door een gezonde schildklier weergaf. PZL produceerde een T3 Cmax die 30% lager was dan LT3 en serumspiegels die ongeveer zes uur in de buurt van Cmax bleven voordat ze geleidelijk afnamen tot een niveau dat de helft van de Cmax overschreedom 24 uur. "Ik ben zeer bemoedigd door deze demonstratie van proof of concept en ben ervan overtuigd dat een PZL-geneesmiddel stabiele, euthyroid-achtige T3-niveaus kan produceren bij eenmaal daags gebruik", aldus Dr. Thomas Piccariello, President en Chief Science Officer van Synthonics.

Er is een groeiende consensus binnen de medische gemeenschap over de voordelen die een T3 met verlengde afgifte zou kunnen bieden aan hypothyreoïde patiënten die niet volledig baat hebben bij levothyroxine. Dr. Scott Palmer, een assistent-professor aan het Rush Medical College en de voorzitter van de wetenschappelijke adviesraad van Synthonics, verklaarde dat "een product, zoals PZL, dat stabiele vervangingsniveaus van T3 biedt, een dramatische vooruitgang zou betekenen in de behandeling van hypothyreoïdie en zou de gezondheid en kwaliteit van leven van miljoenen die aan die ziekte lijden aanzienlijk kunnen verbeteren.”
Een manuscript waarin de studie wordt beschreven, is opgesteld door Drs. Alexandra Dumitrescu, Antonio Bianco en collega's aan de Universiteit van Chicago.

Over PZL:
Synthonics ontwikkelde PZL, een gepatenteerd copolymeer van zink en LT3, in reactie op een aanbeveling in de 2014 American Thyroid Association Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism.
Bij orale toediening is PZL ontworpen om te hechten aan het slijmvlies van de dunne darm, waar het een depot van geneesmiddel vormt waaruit T3-moleculen geleidelijk worden afgegeven en in de bloedbaan worden opgenomen.
De geleidelijke afgifte van T3-moleculen vermindert significant de pieken in de circulerende T3-spiegels geproduceerd door bestaande LT3-formuleringen en produceert stabiele, euthyroïde-achtige T3-spiegels in het bloed van patiënten met hypothyreoïdie. Preklinische proof of principle-onderzoeken werden uitgevoerd in het Rush University Medical Center onder leiding van Dr. Antonio C. Bianco (Thyroid 2018 Nov;28(11):1425-1433. doi: 10.1089/thy.2018.0205).

Over hypothyreoïdie:
Hypothyreoïdie, een chronische aandoening die ongeveer vijftien miljoen Amerikanen treft, treedt op wanneer de schildklier er niet in slaagt voldoende hoeveelheden schildklierhormonen te produceren. Patiënten met hypothyreoïdie nemen doorgaans levothyroxine (LT4), een prohormoon dat door het lichaam wordt omgezet in T3, het actieve hormoon dat het metabolisme regelt. Een aanzienlijk deel van de hypothyroïde populatie reageert echter niet volledig op de toediening van LT4 en blijft last houden van symptomen zoals vermoeidheid, verminderde cognitie en gewichtstoename. Studies van grote groepen patiënten met hypothyreoïdie geven aan dat zelfs patiënten die verder asymptomatisch zijn op LT4, een verminderd geheugen vertonen en een slechte kwaliteit van leven rapporteren in vergelijking met leeftijdsafhankelijke controles van de algemene bevolking.

Toediening van LT3 zou de subjectieve en objectieve gezondheidsparameters aanzienlijk kunnen verbeteren voor de populatie van patiënten met hypothyreoïdie die symptomatisch blijven op LT4. De beschikbare gegevens van dubbelblinde klinische onderzoeken wijzen op een voorkeur voor therapie die LT3 bevat. Maar de mogelijke nadelige effecten, zoals hartkloppingen en een beklemd gevoel op de borst, die in verband zijn gebracht met de snelle absorptie en klaring van conventionele LT3-producten, beperken hun bredere klinische gebruik. PZL is ontworpen om deze problemen aan te pakken en stabiele T3-niveaus in het bloed te bieden, zoals die worden geproduceerd door een gezonde schildklier.

Bron: Biospace.com

Volledig (vertaald) artikel via medRxiv
NB
MedRxiv is opgericht door Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), een non-profit onderzoeks- en onderwijsinstelling, Yale University, en BMJ, een wereldwijde leverancier van kennis over de gezondheidszorg
Abstract
Achtergrond
Liothyronine (LT3) wordt in toenemende mate gebruikt in combinatie met levothyroxine (LT4) bij de behandeling van hypothyreoïdie. Een metaalgecoördineerde vorm van LT3, bekend als poly-zink-liothyronine (PZL), vermeed bij ratten de typische T3-piek die wordt waargenomen na orale toediening van LT3.

Doelstellingen
Evaluatie bij gezonde vrijwilligers (i) de farmacokinetiek van van PZL afgeleid T3 na een enkele dosis, (ii) de farmacodynamiek van van PZL afgeleid T3, (iii) monitoring van de bijwerkingen; (iv) verkennende analyse van de slaappatronen na toediening van LT3, PZL of placebo.

Methoden
12 gezonde vrijwilligers van 18 tot 50 jaar werden gerekruteerd voor een fase 1, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, gekruiste studie met een enkele dosis om PZL te vergelijken met LT3 of placebo. De proefpersonen werden drie verschillende keren opgenomen om een willekeurig toegewezen capsule te krijgen die placebo, 50 mcg LT3 of 50 mcg-PZL bevatte, en werden gedurende 48 uur geobserveerd. Een uitwasperiode van 2 weken scheidde elke opname.

Resultaten
T3 afgeleid serum T3 niveaus vertoonden het verwachte profiel met een T max op 2 uur en terugkeer naar basisniveaus van 24-36h. PZL-afgeleide serum T3-spiegels vertoonden een ∼30% lagere Cmax die 1 uur vertraagd was en zich uitbreidde tot een plateau dat tot 6 uur aanhield. Dit werd gevolgd door een lager maar veel langer plateau; tegen 24 uur waren de serum-T3-spiegels nog steeds hoger dan ½ van Cmax . De TSH-spiegels waren in beide groepen op vergelijkbare wijze ononderscheidbaar verlaagd.

Conclusie
PZL bezit de noodzakelijke eigenschappen om een sterk verbeterde T3-farmacokinetiek te bereiken. De ontwikkeling van geneesmiddelen door PZL zou de afgifte van T3 nog verder moeten verbeteren. PZL ligt op schema om patiënten met hypothyreoïdie stabiele niveaus van serum T3 te bieden.


Invoering
Decennialang werd hypothyreoïdie behandeld met gedroogde extracten van varkensschildklieren, die T4 en T3 ( 1 ) ( 2 ) bevatten. Met de ontwikkeling van TSH-radio-immunoassay en de ontdekking dat mensen T4 tot T3 activeren ( 3 ), werd behandeling met levothyroxine (LT4) de standaardbehandeling ( 4 )( 5 ). Desalniettemin is dejodering van T4 tot T3 mogelijk niet voldoende om de normale schildkliersecretie van T3 te verklaren. Voor het eerst opgemerkt rond 1974 ( 6 ), onthulden daaropvolgende onderzoeken dat met LT4 behandelde patiënten een ∼10% lagere serum T3-spiegels behouden ( 7 , 8 ).
Sommige LT4 behandelde patiënten klagen over residuele symptomen van hypothyreoïdie, zoals een slechte kwaliteit van leven, verminderde cognitie, moeite met het gewicht management, en vermoeidheid, ondanks het behoud van een normale TSH-waarden ( 9 - 11 ). Met LT4 behandelde patiënten wegen ∼10 pond meer ( 7 ), verbruiken minder energie ( 12 ), vertonen iets hogere serumcholesterolwaarden ( 13 ) en hebben meer kans op therapie om het cholesterolgehalte te verlagen ( 14 ) . De mate waarin deze lagere T3-niveaus bijdragen aan de restsymptomen is niet bekend. Bij met LT4 behandelde ratten die thyreoïdectomie hebben ondergaan, treedt weefseleuthyreoïdie alleen op na normalisatie van serum T3 ( 15). Dergelijk duidelijk bewijs is niet beschikbaar voor met LT4 behandelde patiënten. Desalniettemin hebben de beschikbare gegevens professionele taskforces ertoe aangezet om de ontwikkeling van T3-preparaten met aanhoudende afgifte aan te bevelen ( 4 , 16 ).

Liothyronine (LT3) is sinds 1956 in de handel verkrijgbaar, maar een gebrek aan veiligheidsgegevens op de lange termijn heeft het gebruik ervan beperkt ( 4 ). De farmacokinetiek (PK) van de huidige LT3-producten roept ook mogelijke problemen op ( 17 - 19 ). Een tablet LT3 veroorzaakt 2-3 uur na toediening een T3-piek, die soms gepaard gaat met hartkloppingen, afhankelijk van de dosis LT3. Desalniettemin bestaat er weinig bewijs van bijwerkingen (AR) bij geschikte doses LT3 en een groeiend aantal endocrinologen schrijft LT4 plus LT3 voor om hypothyreoïdie te behandelen. De analyse van ∼ 1.000 patiënten met hypothyreoïdie die tot 1 jaar combinatietherapie kregen, bracht geen verhoogde frequentie van AR aan het licht in vergelijking met met LT4 behandelde patiënten ( 2). Een retrospectieve analyse van 400 patiënten op LT3 gedurende meerdere jaren bracht ook geen trends aan het licht ( 20 ). Zo zijn professionele medische verenigingen meer aanvaard geworden van combinatietherapie ( 4 , 16 ).
In preklinische studies hebben we een nieuwe technologie getest die gebruikmaakt van metaalcoördinatiechemie om een langzame afgiftevorm van LT3 te produceren. Coördinatie van T3 met metalen onder specifieke omstandigheden levert een polymeercomplex op dat zich hecht aan de darmslijmvliesbekleding, waardoor een depot ontstaat waaruit T3 langzaam wordt afgegeven en geabsorbeerd. Studies bij ratten valideerden deze concepten met behulp van orale toediening van PolyZincLiothyronine (PZL) ( 21 ).

PZL is een prodrug die T3 bevat, dat fungeert als een drietandige ligand die aan zink bindt via de deelname van de aminozuurgroep en de fenolgroep. Wanneer de fenolgroep wordt gedeprotoneerd, fungeert deze als een extra zinkbindende plaats, waardoor de coördinatiemodus wordt uitgebreid en de vorming van supramoleculaire structuren wordt bevorderd. Verlenging van de darmtransittijd is het gevolg van de inherente mucoadhesieve eigenschappen van supramoleculaire metaalgecoördineerde (MC)-complexen en de langzame afgifte van T3 uit de MC-complexen via liganduitwisseling (bijv. hydrolyse). Het vrijgekomen T3 wordt in de bloedbaan opgenomen zoals T3 dat normaal zou doen ( 22 ). MC-moleculen hechten zich aan het slijmvlies door mechanismen die covalente binding, waterstofbinding, halogeenbinding, metaal-halogeenbinding en elektrostatische interacties omvatten (23 ).


Hier rapporteren we de eerste dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over studie van PZL bij vrijwilligers, die de PK en farmacodynamiek (PD) van PZL-afgeleide T3 bij mensen onderzoekt.

Materiaal en methoden
Deze klinische proef werd uitgevoerd onder de Food and Drug Administration (FDA) verkennende aanvraag voor nieuwe geneesmiddelen (IND-137796) en goedgekeurd door de IRB- en Clinical Research Center-commissies (CRC) van de Universiteit van Chicago (IRB20-1341).
Doelen
i. Om de PK van PZL-afgeleid T3 te evalueren na een enkele dosis PZL door herhaalde metingen van serum T3-niveaus.
ii. Om de PD van PZL-afgeleid T3 te evalueren door middel van monitoring van serum-TSH en vrije T4-spiegels, evenals hartslag en bloeddruk.
iii. Om het optreden van AR of bijwerkingen (AE) bij een enkele dosis PZL te evalueren door middel van klinisch interview en onderzoek, metabole panels, elektrocardiogram.
iv. Verkennende analyse van de slaappatronen.


Onderzoeksplan
Dit is een fase 1, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over studie met een enkele dosis om PZL te testen bij gezonde vrijwilligers.

Werving en screening
Gezonde vrijwilligers van mannen en vrouwen in de leeftijd van 18 tot 50 jaar, die zelf rapporteren dat ze tussen 22:00 en 08:00 uur minstens 7 uur per nacht slapen, maar niet meer dan 9 uur per nacht, werden via advertenties uit de gemeenschap geworven. . BMI <30 was een aanvankelijk inclusiecriterium, maar omdat het moeilijk werd om vrouwen te identificeren die geen orale anticonceptiva gebruikten, werd een vrouw met BMI 33 opgenomen om voldoende vrouwelijke vertegenwoordiging in het onderzoek te hebben.

De eerste screening bestond uit een telefonische vragenlijst. Uitsluitingscriteria waren onder meer het gebruik van steroïden of medicijnen waarvan bekend is dat ze de opname of het metabolisme van schildklierhormoon (TH) beïnvloeden, of thyroxinebindend globuline, het gebruik van kelp, soja en/of biotine via de voeding, zwangerschap, borstvoeding, gebruik van orale anticonceptiva, eerdere diagnose van slaapstoornissen (inclusief obstructieve slaapapneu (OSA)), prediabetes of diabetes, voorgeschiedenis van endocriene disfunctie of psychiatrische, cardiovasculaire of eetstoornissen, gastro-intestinale ziekte die de absorptie van T3 kan beïnvloeden, gebruik van drugs of nicotine, regelmatig alcoholgebruik van > 2 drankjes per dag, cafeïne-inname van > 500 mg per dag, voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie, gewicht > 100 kg, dieetbeperkingen, nachtdiensten of tijdzones overschreden in de maand voorafgaand aan het onderzoek.
Onderwerpen die geslaagd waren voor de eerste screening, bezochten het CRC, waar ze instemden met het onderzoek. Om in aanmerking te komen, werd vastgesteld dat individuen in goede gezondheid verkeren op basis van de medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek. Ze ondergingen een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), compleet bloedbeeld (CBC), compleet metabool panel (CMP) en schildklierfunctietesten (TFT's), dwz serum TSH, FT4, totaal T3 en schildklierantilichamen tegen thyroperoxidase en thyroglobuline. Vrouwen ondergingen een screening zwangerschapstest. Deelnemers kwamen in aanmerking als ECG, CBC, CMP en TFT's normaal waren.

Onderzoeksproduct, dosering en toedieningssysteem
Identieke, gebroken witte capsules van maat 0 (Capsugel® Vcaps®, Lonza CHI) gecoat voor duodenale afgifte van inhoud werden bereid door Catalent Inc (San Diego, CA). Ze bevatten een placebo van de huidige goede fabricagepraktijk (CGMP) (steriel excipiënspoeder gemengd met zinkchloride van CGMP-kwaliteit), PZL (56 mcg) of Na-T3 (53 mcg), bereid door Synthonics, Inc. (Blaksburg, VA) ; de hoeveelheden PZL en Na-T3 bleken 50 mcg LT3 te bevatten, gebaseerd op eerdere klinische ervaring met LT3 ( 17 ) en de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) van zink (10 mg/dag). Capsules werden gelabeld met 3 verschillende alfanumerieke codes en afgeleverd bij de Investigational Drug Service Pharmacy van de Universiteit van Chicago (bewaard bij 4°C tot gebruik).

Toelating tot het CRC
Elke vrijwilliger werd (blind en willekeurig) toegewezen aan een vooraf gedefinieerde reeks behandelingsarmen. In de ochtend van de proef ('s nachts vasten), werden proefpersonen opgenomen in het CRC, kregen ze hun behandeling en werden ze 48 uur in het CRC geobserveerd. De proefpersonen hadden getimede bloedafnames en werden 3 keer per dag gecontroleerd op AR door middel van vitale functies en lichamelijk onderzoek (inclusief neurologische screening); een ECG werd voorafgaand aan ontslag genomen. Na ontslag keerden deze personen terug naar het CRC voor een vervolgbezoek van 7 dagen, voor lichamelijk onderzoek, ECG, CBC, CMP. Na een wash-outperiode van 2 weken werden vrijwilligers opnieuw opgenomen in een van de resterende behandelingsarmen en werd de cyclus herhaald. Alle individuen voltooiden dus de drie behandelingsarmen, gescheiden door uitwasperiodes van 2 weken.

Farmacokinetiek
Een intraveneuze katheter werd in een onderarmader ingebracht en op zijn plaats gelaten voor seriële bloedafname die op gespecificeerde tijdstippen na de behandeling werd verzameld en naar het centrale laboratorium werd gestuurd voor T3-, FT4- en TSH-niveaus met behulp van standaard klinische bioanalytische methoden. Er werden in totaal 13 bloedmonsters afgenomen: -30 min, -15 min, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur, 18 uur, 24 uur, 36 uur en 46 uur.

Farmacodynamiek
Systolische en diastolische arteriële bloeddruk, evenals pols, werden gemeten met intervallen van 30 minuten tijdens de eerste opnamedag vanuit de niet-dominante arm met behulp van ambulante bewakingsapparatuur (Oscar II, SunTech Medical Instruments).
Slaaptiming, duur en fragmentatie werden beoordeeld met behulp van polsactigrafiemonitoren (Actiwatch Spectrum, Philips Respironics, Bend OR, VS) ( 32 ). Actiwatches werden gedragen tijdens de 2-daagse klinische sessies en gedurende de volgende 4 poliklinische dagen gedurende in totaal 6 dagen. Onze primaire maatstaf voor de gebruikelijke slaaptiming was halverwege de slaap, maar we berekenden ook de nachtelijke slaapduur en indicatoren van slaapkwaliteit (slaapefficiëntie, slaapfragmentatie). Voor screening werd de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) afgenomen om de slaapkwaliteit te beoordelen ( 24 ) en de Horne-Ostberg-vragenlijst om het chronotype te beoordelen ( 25).). Deelnemers voltooiden ook een set van vier gevalideerde geautomatiseerde visuele analoge schalen (0 tot 10 cm) om honger, eetlust, stemming, affect, slaperigheid en impulsiviteit te beoordelen tijdens de laboratoriumsessies, zoals we eerder hebben gemeld ( 26 ) ( 27 ).

AR's en AE's
Een onafhankelijke veiligheidsmonitor (Dr. Richard Abrams, Rush University Medical Center, Chicago IL) had toegang tot alle gegevens en kende de behandelingsopdracht van elke vrijwilliger. Op basis van klinische ervaring met het gebruik van LT3 ( 28 - met 31 ), conferenced hij samen met Dr. Dumitrescu na elke studie-arm werd voltooid en in alle gevallen, beval de voortzetting van de studies.

Statistische methoden
Voor de berekening van de steekproefgrootte, gebruikten we samenvattende statistieken (gemiddelde, SD, en inter-kwartiel range) voor C max en T max uit een eerdere studie voor LT3- ( 17 ). Gebaseerd op preklinische gegevens verwachten we PZL afgeleide T3 tot een afname van 30% in C vertonen max (gemiddelde = 242) en een toename van T max van ~6h (gemiddelde = 8,5). Uitgaande van een SD van 100 voor Cmax , vonden we dat een steekproef van 12 individuen een daling van 30% of hoger in de gemiddelde Cmax kan detecteren met een power van 90%. We vinden verder dat deze steekproef van 12 personen een stijging van 1 uur of meer kan detecteren in de gemiddelde T maxmet een vermogen van 90%. Gegevensanalyse werd uitgevoerd met behulp van statistische software R, en regressiemodellen met gemengde effecten werden aangepast met behulp van het R-pakket lme4 ( 33 ).

Resultaten
13 personen werden gescreend en 12 gaven uiteindelijk toestemming en werden ingeschreven in de studie ( tabel 1 ). Ze waren 31,6 ± 9,9 jaar oud; 4 waren vrouwen. 11 personen voltooiden de studie zoals gepland, aangezien één persoon een onderzoeksarm miste en werd uitgesloten.

Tabel 1.
Demografie van alle ingeschreven vrijwilligers.
https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif


T3-farmacokinetiek
Beschrijvende statistiek en tweerichtings-ANOVA
In de LT3-arm stegen de T3-serumspiegels van een basislijn van ∼110 ng/dl tot een Cmax van ∼300 ng/dl tussen 2-3 uur (2,4±0,53) na toediening van de dosis ( Tabel 2 ; Fig. 1A ). T3-niveaus daalden van -300 tot 150 ng/dl na 12 uur, en daarna veel minder (dalend tot 130 ng/dl) gedurende de volgende 12 uur ( Tabel 2 ; Fig. 1A ). Het duurde -8 uur voordat de serum T3-spiegels daalden tot ½ van Cmax ( Tabel 2 ; Fig. 1A ). Deze twee verschillende fasen van eliminatie zijn compatibel met een model met twee compartimenten voor dit experimentele systeem ( 17 )( 19 ). T3-niveaus keerden tussen 36-46 uur terug naar de uitgangswaarde ( tabel 2)). Twee personen vertoonden atypische T3-profielen ( Cmax vertraagd met 6-24 uur) zonder aanwijsbare redenen en werden uitgesloten van verdere analyses.

Tabel 2.
Serum T3 bij vrijwilligers gedurende 48 uur na inname van een capsule PZL, LT3 of placebo.
https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif

https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... nload=true

Figuur 1.
T3-, T4- en TSH-kinetiek bij vrijwilligers na inname van een capsule PZL, LT3 of placebo. (A) Serum T3-waarden gedurende de eerste 24 uur na behandelingen; T3-spiegels zijn stabiel tussen 2-3 uur na LT3 (p>0,05) maar na PZL zijn T3-spiegels stabiel voor een langere tijd, tussen 2-8 uur (p>0,05); T3-concentraties na 2 en 3 uur zijn significant verschillend (tweerichtings-ANOVA gevolgd door Bonferroni-posttest); (B) Serum TSH-waarden; *p<0,05 voor zowel PZL als LT3 vs. placebo; **p<0,001 voor zowel PZL als LT3 vs. placebo; alle statistieken door tweerichtings-ANOVA gevolgd door Bonferroni-posttest; (C) Serum T4-niveaus.

In de PZL-arm namen de T3-serumspiegels toe van een basislijn van ∼110 ng/dl tot een Cmax van ∼220 ng/dl tussen 2-8 uur (4,7±2,3) na toediening van de dosis ( Tabel 2 ; Fig. 1A ). T max is in de PZL-arm vertraagd 1h ( tabel 2 , fig. 1A ). T3-niveaus daalden langzaam van -220 tot 170 ng/dl tot 12 uur en vertraagden daarna verder, en daalden tot 150 ng/dl voor de volgende 12 uur ( Tabel 2 ; Fig. 1A ). Tegen 24 uur waren de serum-T3-niveaus nog steeds hoger dan ½ van Cmax . T3-niveaus keerden na 46 uur terug naar de basislijn ( Tabel 2 ).
In de placebo-arm varieerden de T3-spiegels van een baseline van ∼115 ng/dl tot 100 ng/dl aan het einde van het onderzoek ( Tabel 2 ; Fig. 1A ).
Modellen met gemengde effecten

Vervolgens hebben we modellen met gemengde effecten voor T3-niveaus onder elk tijdpunt geplaatst, waarbij patiënten als willekeurige effecten werden beschouwd om de herhaalde metingen in het model op te nemen. Dit model is geschikt voor individueel gerandomiseerde studies met longitudinale continue uitkomsten. De analyse bevestigt dat de T3-niveaus in de LT3-arm een steilere helling hebben en hogere niveaus bereiken gedurende de eerste 3 uur, gevolgd door een snellere afname in vergelijking met de PZL-arm. Bovendien werden vanaf het tijdstip van 12 uur T3-niveaus gemodelleerd op hogere niveaus in de PZL-arm ( Tabel 3 ).

Wiskundige modellering van LT3- en PZL-afgeleide T3.
Om de geïntegreerde T3-niveaus te bestuderen, hebben we het gebied onder elke curve (AUC) voor meerdere tijdsegmenten berekend. Het is duidelijk dat tussen 0-3 uur de geïntegreerde T3-niveaus hoger zijn in de LT3-arm, terwijl ze tussen 12-48 uur hoger zijn in de PZL-arm ( Tabel 3 ).
Vervolgens gebruikten we het stuksgewijs mixed-effects-model met veranderingspunten op 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur en 12 uur, met gemiddelde niveaus op -30 min en -15 min als een covariabele en met willekeurige interceptie en willekeurige hellingen over de patiënten binnen elk groep. Dit model is handig bij het analyseren van longitudinale datasets om gesegmenteerde verandering in de tijd te modelleren. Het voorspelde een duidelijk verschil tussen de LT3- en PZL-curves tussen 3-46 uur ( tabel 3 ).

https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif


T3 farmacodynamiek
TSH- en T4-niveaus
In de placebo-arm vertoonden serum TSH en T4 een wederzijdse variatie die hun normale circadiane ritmiek weerspiegelt ( Fig. 1B-C ). Serum TSH daalde met ∼30% na 6 uur in de studie om pas na 18 uur terug te keren naar de basiswaarden, wat vervolgens werd gevolgd door nog een daling van ∼30% met 24 uur ( Fig. 1B ). Tegelijkertijd varieerden serum T4-niveaus veel minder, ∼10%, met wederzijdse pieken en dalen ( Fig. 1C ). De verhoging van de serum-T3-spiegels die werd waargenomen in de LT3-arm en de PZL-arm veroorzaakte een vergelijkbare verlaging van de serum-TSH-spiegels in beide groepen die ∼40% bereikten na 9 uur en ∼70% na 24 uur, met verstoring van de circadiane ritmiek ( Fig. 1B ).

Hartslag
Er was een neiging van de hartslag om gedurende de dag te stijgen tot een maximum rond 16.00 uur, en dan langzaam terug te keren naar de basislijn ( Fig. 2 ),


Figuur 2.
Hartslag, systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk bij vrijwilligers na inname van een capsule PZL, LT3 of placebo.
Hartslag bij vrijwilligers gedurende de eerste 12 uur na inname van een capsule PZL, LT3 of placebo.

https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif

zonder dat er verschillen werden waargenomen tussen de behandelingsarmen ( Tabel 4 ).

https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif


Bloeddruk
De systolische en diastolische bloeddruk, evenals de gemiddelde arteriële druk, bleven de hele dag stabiel ( Fig. 2 ), er werden geen verschillen waargenomen tussen de behandelingsarmen ( Tabel 5 ).

Tabel 5.
Systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk bij vrijwilligers gedurende de eerste 12 uur na inname van een capsule PZL, LT3 of placebo.
https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif


AR's of AE's
Er waren geen doden, geen AR of ernstige AE. Alle AE waren mild en verdwenen zonder complicaties; ze waren allemaal definitief niet gekoppeld aan LT3- of PZL-behandeling, aangezien ze gelijkmatig over de armen waren verdeeld (7 AE per arm). In de placebo-arm: angst, vermoeidheid, flauwvallen, duizeligheid, rugpijn, kniepijn, nekstijfheid; in de LT3-arm: koude bovenste extremiteit, hoofdpijn, wazig zien, misselijkheid, bloedneus, lichte koorts, duizeligheid; en in de PZL-arm: duizeligheid, vermoeidheid, lichte koorts, dunne ontlasting, traagheid, hoofdpijn (2x), keelpijn. Een vrouw had een vertraagde menstruatie tijdens de proef en de daaropvolgende menstruatie was op tijd, en een andere vrouw meldde een zwaardere menstruatie in de maand na afloop van de proef. Bij geen van de vrijwilligers trad zwangerschap op tijdens de duur van het onderzoek of gedurende de 1 maand daarna.

Alle CBC's, CMP's en ECG's die vóór, tijdens en 1 week na elke opnamearm werden verkregen, waren onopvallend (uitzonderingen hieronder). Eén vrijwilliger had positieve schildklier-auto-antilichamen in aanwezigheid van normale TFT's. Eén vrijwilliger had een lichte verhoging van het totale bilirubine van 1,2 mg/dL (0,1 – 1,0) bij screening en varieerde van 0,9 – 2,5 mg/dL tijdens het onderzoek, waarbij het hogere niveau van 2,5 werd verkregen tijdens de placebo-arm. Drie vrouwen hadden een lage normale RBC bij screening, 4,49×10 6 /uL, 4,82×10 6 /uL en 4,84×10 6 /uL (normaal: 4,47-5,91×10 6 ) en ontwikkelden een lagere RBC tijdens het onderzoek, 3,98×10 6 /ulL 4,09×10 6 /uL en 4,38×10 6/uL, respectievelijk. Een vierde vrouw en een man had lage RBC bij inclusie 4,23 x 10 6 / uL en 4,41 x 10 6 / uL, respectievelijk, die beide een lager niveau van 3,97 x 10 6 / uL gedurende de proef. Terwijl de vier vrouwen een hemoglobinegehalte in het normale bereik handhaafden, bereikte de man met een lage RBC een lager hemoglobinegehalte van 12,6 g/dL (normaal bereik > 13,5 g/dL).

Verkennende analyse van de slaappatronen
Voor alle slaapresultaten werden gemiddelde gegevens berekend voor elke deelnemer van alle dagen van verzameling, met een maximum van 6 bijdragende dagen binnen een arm. 10 deelnemers voltooiden actigrafie tijdens de PZL-arm, waarvan 7 personen scoorbare gegevens hadden voor alle 6 dagen, 2 deelnemers 5 dagen en 1 4 dagen bijdroegen aan de berekende gemiddelden. 9 personen voltooiden actigrafie en hadden scoorbare gegevens over alle 6 dagen tijdens de LT3-arm. Voor de Placebo-arm voltooiden 10 personen actigrafie, waarvan 9 6 zes dagen aan gegevens hadden en 1 deelnemer 3 dagen. Er werden geen verschillen waargenomen in de gemiddelde slaapresultaten, waaronder het begin van de slaap, de slaapverschuiving, de tijd in bed, de slaapefficiëntie en fragmentatie tussen de groepen ( Tabel 6 ).

Tabel 6.
Slaapparameters bij vrijwilligers tijdens de eerste nacht na inname van een capsule PZL, LT3 of placebo.
https://www.medrxiv.org/content/medrxiv ... medium.gif


Discussie
Hier rapporteren we de resultaten van een fase-1 klinische studie waarin een nieuw polymeer metaal-gecoördineerd T3-molecuul (PZL) werd getest als een T3-formulering met langzame afgifte. In een dubbelblinde, cross-over placebogecontroleerde studie werden gezonde vrijwilligers 48 uur bestudeerd nadat ze capsules placebo of equimolaire hoeveelheden T3 van LT3 of PZL hadden gekregen.

Terwijl het serum T3-profiel dat werd waargenomen na de LT3-dosis typisch en consistent was met eerdere onderzoeken, was het serum-T3-profiel dat werd verkregen na de PZL-dosis aanzienlijk anders. Er was een 6 uur-plateau in T3-niveaus rond de Cmax dat ∼30% lager was in vergelijking met LT3, wat de vertraagde maar aanhoudende intestinale absorptie van T3 weerspiegelt. Tegelijkertijd bleven de T3-niveaus in de bloedsomloop boven ½-C maxgedurende meer dan 24 uur, wat in contrast stond met de grote schommeling in serum T3-spiegels die werd waargenomen na toediening van LT3. Dit werd bevestigd met een mixed-effect en stuksgewijs mixed-effect modellen, evenals sectionele AUC's. Het 6-uurs plateau in combinatie met de relatieve stabiliteit van T3-niveaus gedurende de eerste 24 uur, vormde een optimistisch scenario voor het bereiken van stabielere T3-niveaus tijdens herhaalde toediening van PZL-capsules met tussenpozen van 24 uur.

Het is opmerkelijk dat ondanks de verschillen in PK, de verlaging van serum-TSH vergelijkbaar was in zowel de LT3- als de PZL-behandelingsarmen.
Serum T4-niveaus werden in beide gevallen slechts minimaal beïnvloed. Dit is een indicatie dat de langdurige en beperkte verhoging van de serum-T3-spiegels geassocieerd met PZL-toediening vergelijkbare cumulatieve PD-effecten veroorzaakte, ondanks de afwezigheid van de duidelijke piek van T3-spiegels in de bloedsomloop. Dienovereenkomstig was de totale AUC voor serum T3 vergelijkbaar voor LT3 en PZL.

De vrijwilligers werden voor, tijdens en na elke arm nauwlettend gevolgd. Er werden slechts kleine bijwerkingen waargenomen, die in alle onderzoeksarmen vergelijkbaar waren in frequentie en intensiteit. Hoewel de personen 50 mcg LT3 (of de equivalente dosis in PZL) kregen en de serum-T3-spiegels aanzienlijk stegen, werden er geen AR's gemeld; er werden geen significante veranderingen in hartslag of bloeddruk waargenomen.
Medische beroepsverenigingen hebben opgeroepen tot de ontwikkeling van formuleringen met langzame afgifte van LT3 ( 4 ) en tot toekomstige proeven met deze nieuwe geneesmiddelen ( 16 ). Dit komt omdat de beschikbare onderzoeken naar LT3 niet alomvattend waren en in de meeste gevallen niet waren ontworpen om langdurige AR's te detecteren. Er zijn meerdere strategieën ontwikkeld om die oproepen te beantwoorden ( 34 ), waaronder de orale toediening van T3-sulfaat ( 35 , 36 ).


De huidige studie toont aan dat een copolymeer van T3 en zink de nodige eigenschappen bezit om een sterk verbeterde T3 PK te bereiken. Dit was een proof-of-principle-onderzoek vereist door het FDA-regelgevingsproces. Er wordt verwacht dat een nog consistentere afgifte van T3 zal worden bereikt in de laatste stappen van de ontwikkeling van het geneesmiddel, waaronder verfijning van de formulering met geschikte hulpstoffen en toedieningsmethode (dwz omhulde tabletten in plaats van enterische capsules).
De succesvolle ontwikkeling van PZL draagt bij aan het arsenaal aan nieuwe strategieën en moleculen die worden ontwikkeld om stabiele vervangingsniveaus van T3 te bieden voor patiënten die lijden aan hypothyreoïdie.

.
Plaats reactie