Consensusverklaring van de eerste European Society of Endocrinology Workshop (PARAT)

Ziekten van de bijschildklieren
ineke
Berichten: 453
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Consensusverklaring van de eerste European Society of Endocrinology Workshop (PARAT)

Bericht door ineke »

Publicatie van de European Society of Endocrinology


Open Access
Datum online publicatie: Sep 2019
Auteursrechten: © 2019 ESE PARAT Workshop Groep 2019


Auteurs:
Jens Bollerslev 1 , 2 , Camilla Schalin-Jäntti 3 , Lars Rejnmark 4 , Heide Siggelkow 5 , Hans Morreau 6 , Rajesh Thakker 7 , Antonio Sitges-Serra 8 , Filomena Cetani 9 , Claudio Marcocci 9 en de PARAT Workshop Group

1 Sectie Gespecialiseerde Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis Oslo
2 Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Oslo, Oslo, Noorwegen
3 Afdeling Endocrinologie, Abdominaal Centrum, Universitair Ziekenhuis Helsinki en Universiteit van Helsinki, Helsinki, Finland
4 Afdeling Endocrinologie en Interne Geneeskunde, Universitair Ziekenhuis Aarhus, Aarhus, Denemarken
5 Endokrinologikum Göttingen, Georg-August-University Göttingen, Göttingen, Duitsland
6 Pathologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederland
7 Academic Endocrine Unit, Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Churchill Hospital, Oxford, UK
8 Endocrine Surgery Unit, Hospital del Mar, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain
9 Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

Correspondentie moet worden gericht aan J Bollerslev; E-mail: jens.bollerslev@medisin.uio.no
† (Details van de PARAT-workshopgroep* worden gepresenteerd in het gedeelte Dankbetuigingen
*is een uitgebreide groep)




Onvervulde therapeutische, educatieve en wetenschappelijke behoeften bij bijschildklieraandoeningen:
Consensusverklaring van de eerste European Society of Endocrinology Workshop (PARAT)

Abstract
PARAT, een nieuw programma van de European Society of Endocrinology, heeft tot doel de onvervulde wetenschappelijke en educatieve behoeften van bijschildklieraandoeningen te identificeren, zoals primaire hyperparathyreoïdie (PHPT), inclusief bijschildklierkanker (PC), en hypoparathyreoïdie (HypoPT).

De discussies en consensusverklaringen van de eerste PARAT-workshop (september 2018) worden herzien.
PHPT heeft een hoge prevalentie in westerse gemeenschappen, maar het bewijs is schaars met betrekking tot het natuurlijke verloop en of morbiditeit en langetermijnresultaten verband houden met hypercalciëmie of plasma-PTH-concentraties of beide.
Cardiovasculaire mortaliteit en prevalentie van lage-energiefracturen zijn toegenomen, terwijl de kwaliteit van leven afneemt, hoewel hun omkeerbaarheid door behandeling met PHPT niet overtuigend is aangetoond.
PC is een zeldzame oorzaak van PHPT, met toenemende incidentie, en internationale collaboratieve studies zijn vereist om de kennis van de genetische mechanismen, biomarkers voor ziekteactiviteit en optimale behandelingen te vergroten.
Zo vertoont ~ 20% van de pc's een hoge mutatiebelasting, en het identificeren van targetbare DNA-variaties, genamplificaties en genfusies kan gepersonaliseerde zorg vergemakkelijken, zoals verschillende vormen van immunotherapie of gerichte therapie.

HypoPT, een aangewezen weesziekte, wordt in verband gebracht met een hoog risico op symptomen en complicaties. De meeste gevallen zijn secundair aan een nekoperatie. Er is echter een behoefte om de relatie tussen ziektebiomarkers en intellectuele functie beter te begrijpen en om de rol van PTH in doelweefsels vast te stellen, aangezien deze het juiste gebruik van PTH-substitutietherapie kunnen vergemakkelijken. Het beheer van bijschildklieraandoeningen is een uitdaging.



Een gedeelte uit het artikel (open access)

Invoering
Stoornissen in de bijschildklieren omvatten een grote verscheidenheid aan klinisch belangrijke ziekten, waarvan sommige een zeer hoge prevalentie hebben zoals bij primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) bij postmenopauzale vrouwen ( 1 , 2 , 3 , 4 ), sommige weesachtige chronische hypoparathyreoïdie bij volwassenen (HypoPT) ( 5 , 6 ), met toenemend bewustzijn door nieuwe behandelingsalgoritmen ( 7 ). Bijschildkliercarcinomen (PC) zijn uiterst zeldzaam, maar kunnen mogelijk ondergediagnosticeerd zijn ( 8 , 9 , 10). Verreweg de meeste bijschildklieraandoeningen zijn sporadisch, zoals de meeste gevallen van PHPT, sommige maken deel uit van bekende genetische aandoeningen. Als zodanig is PHPT gekoppeld aan de meervoudige endocriene neoplasie (MEN) -syndromen ( 11 ), en familiaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH)) is een goed beschreven, zeldzame autosomaal dominante erfelijke aandoening die meestal wordt veroorzaakt door een mutatie met functieverlies in de calciumsensor en partner-eiwitten ( 12 , 13 ). Bijschildklieraandoeningen zijn dus heterogene aandoeningen met de organen (de klieren) gemeen en met klinisch bewustzijn en interesse die vaak nieuwe ontwikkelingen in diagnostische procedures of behandelingsmogelijkheden weerspiegelen.


De European Society of Endocrinology (ESE) heeft onlangs een nieuw programma opgezet dat zich richt op bijschildklieraandoeningen - het PARAT-programma - dat tot doel heeft onvervulde wetenschappelijke en educatieve behoeften op het gebied van bijschildklieraandoeningen te identificeren. De eerste workshop in Santpoort, Nederland, in september 2018, nodigde Europese topexperts uit binnen de drie hoofdthema's, PC, PHPT en HypoPT, gebaseerd op State of the Art presentaties door internationale experts gevolgd door break-out sessies om de behoeften in elk gebied en een verdere discussie in de plenum over het prioriteren van de weg vooruit in een perspectief van 2 tot 4 jaar. Het doel van deze review is om de recente resultaten op deze drie gedefinieerde onderwerpen samen te vatten en te bespreken.


Bijschildkliercarcinoom
PC is een van de meest zeldzame bekende maligniteiten en vertegenwoordigt minder dan 1% van PHPT. Rapporten uit de Verenigde Staten, Australië en Finland wijzen op een toenemende incidentie ( 8 , 9 , 10 ). Preoperatief kan PC niet worden onderscheiden van goedaardige oorzaken van PHPT, aangezien er geen ziektespecifieke markers beschikbaar zijn. PC moet worden vermoed bij patiënten met ernstige PTH-afhankelijke hypercalciëmie of de complicaties ervan ( 14 ), maar kan over het hoofd worden gezien omdat het zo zeldzaam is. PC is tamelijk agressief met een hoog recidiefpercentage in meer dan 50% van de gevallen en het 5-jaars overlevingspercentage bij patiënten met gemetastaseerde ziekte is minder dan 50% ( 15 , 16 , 17). Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze een pc hebben, moeten een primaire radicale en bloc- operatie ondergaan, uitgevoerd door een ervaren chirurg ( 18 ), aangezien dit de enige behandeling is die genezing kan garanderen. De diagnose wordt bevestigd door histopathologie, die ook veeleisend is. Daarom worden sommige patiënten alleen correct gediagnosticeerd vanwege aanhoudende ziekte na een operatie of later terugkerende / gemetastaseerde ziekte. Histopathologie moet altijd op gestandaardiseerde wijze worden uitgevoerd door een deskundige bijschildklierpatholoog. Een belangrijke uitdaging is om PC te onderscheiden van een atypisch bijschildklieradenoom. PC is meestal sporadisch, maar kan onderdeel zijn van familiale syndromen zoals hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT), geïsoleerde familiaire hyperparathyreoïdie (FIHP) en, zelden, MEN1 of MEN2A ( 18 ,19 ). CDC73- kiembaanmutaties veroorzaken HPT-JT en, in 20-40% van de gevallen, sporadische PC. In tegenstelling tot bijschildklieradenomen wordt een meerderheid van de pc's gekenmerkt door somatische CDC73- mutaties ( 20 , 21 ). CDC73 is een tumorsuppressorgen dat codeert voor parafibromine. Op de PC gaan vasculaire tumorinvasie en verlies van parafibromine-expressie samen met agressiever gedrag en verminderde overleving van de patiënt ( 10 , 18 , 22). Genetische testen moeten worden aangeboden aan alle patiënten met pc en wanneer mutatiepositief is, moeten ook eerstegraads familieleden worden gescreend. Voor patiënten met een niet-operabele ziekte zijn de behandelingsopties beperkt. Behandeling van hypercalciëmie is cruciaal; er bestaat echter geen evidence-based ziektespecifieke behandeling. Gezien de zeldzaamheid van pc, is een gezamenlijke aanpak nodig om nieuwe diagnostische markers en gerichte medicijnen te ontwikkelen en hopelijk de resultaten te verbeteren.

Preoperatieve diagnose van bijschildkliercarcinoom
Zie verder gehele artikel.


Echografie van een bijschildkliercarcinoom.
De tumor (pijlen), gelegen aan de bovenpool van de schildklier, vertoont een heterogeen patroon, een onregelmatige vorm en een halo-teken (langsaanzicht) (van Cetani et al . JEI 2016, met toestemming ( 18 )).
https://eje.bioscientifica.com/view/jou ... 6fig1.jpeg



Chronische hypoparathyreoïdie bij volwassenen
Hypoparathyreoïdie (HypoPT) is een zeldzame ziekte met een geschatte prevalentie van ~ 30 patiënten per 100.000 mensen ( 64 ). Bij volwassenen is chronische HypoPT meestal secundair aan een nekoperatie, met een verrassend hoge prevalentie van 10–24 / 100.000 inwoners ( 6 , 64 , 65 ). Vanuit therapeutisch oogpunt is HypoPT het laatste endocriene deficiëntiesyndroom dat in de standaardzorg niet wordt vervangen door het ontbrekende hormoon ( 7 , 66 ). De indirecte standaardbehandeling of een niet-fysiologische substitutietherapie kan problemen opleveren voor de kwaliteit van leven (QoL) van de patiënten, maar ook voor mogelijke complicaties op de lange termijn ( 6 , 67 , 68 ,69 , 70 , 71 ).


De diagnose van hypoparathyreoïdie
HypoPT is in de richtlijnen voor 'Behandeling van chronische hypoparathyreoïdie bij volwassenen' door ESE duidelijk gedefinieerd als 'een ziekte met hypocalciëmie en ongepast lage niveaus van bijschildklierhormoon (PTH)' ( 7 ). Een vergelijkbare definitie is voorgesteld door andere deskundigengroepen ( 66 , 72 ). Ondanks deze algemene consensus lijkt het erop dat HypoPT in de wetenschappelijke literatuur op veel verschillende manieren wordt gedefinieerd. In 2010 hebben Mehanna et al . ( 73) publiceerde een recensie over artikelen die het risico van postoperatieve hypocalciëmie rapporteerden. Op basis van een systematisch literatuuronderzoek werden in totaal 62 papers geïdentificeerd. De meerderheid van de artikelen definieerde hypocalciëmie niet specifiek en de artikelen die dit rapporteerden, gebruikten tien verschillende definities. Door deze 10 verschillende definities toe te passen op hetzelfde cohort van 202 gevallen van schildklierchirurgie in een enkele instelling, bleek dat de incidentie van hypocalciëmie sterk varieerde (0-46%), afhankelijk van de gebruikte definitie. Recentelijk is er nog een systematisch literatuuronderzoek gepubliceerd over artikelen die rapporteren over het risico van permanente postoperatieve hypoPT tussen 2010 en 2011 ( 74). De review identificeerde 89 artikelen met 20 verschillende definities en rapporteerde een incidentie variërend van 0,0-20,2%. Geen van de gebruikte definities was in overeenstemming met de algemeen aanvaarde definitie. Dienovereenkomstig is er behoefte aan standaardisatie van de definities die worden gebruikt voor het rapporteren van hypocalciëmietarieven. Anders worden patiënten niet op de juiste manier gediagnosticeerd en krijgen ze daardoor mogelijk niet de juiste behandeling.


HypoPT is een gecompliceerde ziekte
Het wordt steeds duidelijker dat HypoPT meer is dan alleen een kwestie van calcium en geactiveerde vitamine D.
HypoPT is een gecompliceerde ziekte met een tekort aan twee hormonen, PTH en 1,25 (OH) 2 Vit D ( 64 ) ( Fig. 3 ). Naast hypocalciëmie wordt HypoPT in verband gebracht met andere biochemische stoornissen, zoals hypercalciurie en hyperfosfatemie, evenals een verminderde kwaliteit van leven en een verhoogd risico op comorbiditeiten, waaronder nierstenen / stoornissen, neuropsychiatrische ziekten en infecties.



Algemene calciumhomeostase bij chronische hypoparathyreoïdie.
Bij chronische hypoparathyreoïdie bij volwassenen wordt het algehele calciummetabolisme weerspiegeld door het ontbreken van PTH. De botomzetting is aanzienlijk verminderd, evenals de netto-afgifte van calcium uit de opslag in het bot. Niveaus van actieve vitamine D (1,25- (OH) 2 –Vit D) zijn laag vanwege een gebrek aan door PTH aangedreven 1-α-hydroxylase, gevolgd door een verminderde intestinale opname van calcium. De renale tubulaire reabsorptie van calcium is verminderd. Bovendien zijn de fosfaatgehaltes hoog - niet weergegeven in de figuur.
https://eje.bioscientifica.com/view/jou ... 6fig3.jpeg



Primaire hyperparathyreoïdie
PHPT is een veel voorkomende ziekte geworden in ontwikkelde landen, waar de diagnose vaak bij toeval wordt gesteld bij patiënten zonder specifieke symptomen, terwijl de ernstige klassieke bevindingen van PHPT het vaakst worden gediagnosticeerd in ontwikkelingsgebieden ( 100 ), wat mogelijk een weerspiegeling is van een echte onderdiagnose van de ziekte in deze landen. Met de verandering in klinische presentatie is de kwestie van de behandeling van asymptomatische patiënten (milde PHPT) besproken, vaak gebaseerd op schaars bewijs ( 101 ). Gegeven PHPT als een veel voorkomende ziekte, meestal bij peri- en postmenopauzale vrouwen ( 1 , 2) met een prevalentie van 2–5% bij Scandinavische vrouwen, en de meeste gegevens afkomstig van observationele en case-controlonderzoeken, zullen we ons hier concentreren op enkele gebieden van het ziektespectrum waarop de komende tijd aandacht zou moeten worden besteed.


Kwalitatieve aspecten van botweefsel in PHPT
Vanwege de hoge PTH-niveaus ( Fig. 4 ) wordt de botvernieuwing verhoogd in PHPT, wat leidt tot een in principe reversibel botverlies op basis van het koppelingsprincipe en een vergroting van de remodelleringsruimte ( 102 ). Daardoor moet de botmassa worden genormaliseerd door een succesvolle operatie en moet de fractuurfrequentie ook worden gecontroleerd. Op basis van grote cohortstudies leek de prevalentie van fracturen af ​​te nemen in vergelijking met de situatie vóór de operatie in PHPT, maar deze was nog steeds toegenomen in vergelijking met de achtergrondpopulatie ( 103 , 104 ). Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op appendiculaire fracturen, aangezien wervelfracturen klassiek ondergediagnosticeerd zijn ( 101). Studies gebaseerd op histomorfometrie van iliacale botbiopten hebben een behoud van trabeculair bot aangetoond, maar ook een trabecularisatie van de endostale omhulling die leidt tot een verdunning van de corticale schaal ( 105 , 106 , 107 , 108 ). Bij trabeculair bot wordt de verhoogde omzetting gevolgd door een toename van de activeringsfrequentie, een verkorting van de botresorptieperiode en van bijzonder belang, een afname van de resorptiediepte. De botvormingsfase is ook verminderd en de algehele botbalans is zelfs positief bevonden (besproken in ( 102)). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met een verhoogd risico op perifere fracturen, maar wijzen ook op een ongewijzigd of zelfs verminderd risico op wervelfracturen, eveneens in overeenstemming met bevindingen van DXA ( 102 ). Omgekeerd hebben recente studies een hoge prevalentie van wervelfracturen gevonden bij patiënten van beide geslachten bij zowel jongere als oudere patiënten met PHPT, en zelfs bij patiënten met milde PHPT ( 109 , 110 ). In de recente Deense studie was de totale prevalentie van wervelfracturen ongeveer 22% voor alle leeftijdsgroepen, en van belang hoger bij mannen dan bij vrouwen bij jongere patiënten jonger dan 60 jaar. De meeste fracturen waren mild tot matig en slechts 28,7% had ernstige fracturen volgens de methode van Genant ( 111 , 112). In vergelijking met patiënten met postmenopauzale osteoporose leken patiënten met PHPT te breken bij een hoger BMD-niveau ( 112 ). Deze bevindingen worden ondersteund door microarchitecturale analyses door HRpQCT-beeldvorming, die een verminderde trabeculaire en corticale botmicrostructuur in actieve PHPT aantonen ( 113 , 114 ).
Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben een behandelingseffect aangetoond van chirurgie op botmassa door DXA in het 5-jaarperspectief, maar niet voor corticaal bot zoals gezien in de proximale onderarm ( 115 , 116 ), van belang voor het risico op lage-energiefracturen ( 116). Microarchitecturale analyses hebben deze gegevens ondersteund en laten een verbetering zien in botmassa-indices in zowel trabeculair als corticaal bot door HRpQCT, die al 6 maanden na chirurgische genezing van PHPT bij beide geslachten begon en tot 2 jaar na de operatie voortduurt ( 117 ).
Deze verbeteringen werden toegeschreven aan een afname van de botomzetting en leidden vermoedelijk tot een toename van de botsterkte in beide botcompartimenten, zoals indirect aangetoond door finate element-analyses ( 117 ).
Zie verder gehele artikel.


Totale calciumhomeostase bij primaire hyperparathyreoïdie.
Als gevolg van een instelpuntfout in PHPT, worden circulerende PTH-niveaus op ongepaste wijze verhoogd, wat leidt tot een nieuwe stabiele toestand met verhoogde PTH- en calciumspiegels. Botomzetting, de renale tubulaire reabsorptie van calcium, de activering van vitamine D gevolgd door calciumopname uit de darmen worden allemaal verhoogd, wat leidt tot de nieuwe evenwichtstoestand, die in principe kan worden gereguleerd - alleen op een hoger niveau.

https://eje.bioscientifica.com/view/jou ... 6fig4.jpeg




Gehele artikel:
https://eje.bioscientifica.com/download ... 9-0316.xml


.
Plaats reactie