IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Graag met vermelding van de bron
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 3620
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Bericht door laura »

Evelien,

Onderzoek naar de rol van darmflora (mircobioom) is actueel.
Conclusie is vooral zoals gewoonlijk: meer onderzoek is nodig.
Lees dit eens: https://www.voedingscentrum.nl/encyclop ... bioom.aspx

Dit is een greep uit allerlei onderzoek op google naar 'microbiota thyroid':
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33234057/
- https://www.sciencedirect.com/science/a ... 0X21000233#!
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7353203/

Toevallig werd ik vorige week gewezen op een onderzoek naar microbiota bij Graves.
Laat ik zeggen: de column van Martijn Katan kwam als geroepen.
De nodige relativering is op zijn plaats.

Kortom, er is geen enkele reden om de discussie te verplaatsen naar het café.
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.
Kiek
Berichten: 6856
Lid geworden op: 12 sep 2013, 11:36

Re: IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Bericht door Kiek »

Florence,

Doe dan voortaan eerst onderzoek naar de achtergronden van de tweet die je bekritiseert.
Dan hoop ik dat je onderwerpen leert onderscheiden.

Kiek
Nuchter lab 8.00 uur - dosis pas slikken na het prikken - lees over schildklieren en ervaringen, want deze kennis geeft inzicht. Door Hashimoto een ervaren schildklierhormoongebruikster (geen arts).
Kiek
Berichten: 6856
Lid geworden op: 12 sep 2013, 11:36

Re: IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Bericht door Kiek »

Plaats het dan in het perspectief van kijken hoe iets uitpakt, zonder de bedoeling anderen daarbij in gevaar te brengen.
Het gaat hier om het verwerven van kennis en de werkelijkheid zo dicht mogelijk te benaderen.

Fundamenteel onderzoek begeeft zich op een gebied wat nog onbekend is:
terra incognita.
Door dat gebied in te gaan, en het te onderzoeken, weet je niet wat je zult aantreffen.
Anders had je dat onderzoek niet hoeven te doen.
Misschien raak je een giftige plant aan, waardoor uitslag op je arm.
Dat is dan een lering om die plant niet meer onbeschermd aan te raken.
Je hebt dus een fout gemaakt en geleerd.

Als je als verantwoordelijke piloot een vliegtuig bestuurt met 500 passagiers, ben je getraind om geen fouten te maken.
Dat is dus geen onderzoek, maar het uitvoeren van een taak.

Dokters zijn net als piloten.
Getraind om geen fouten te maken.
En als groepen mensen moeten worden onderzocht dan zal dat met alle voorzorgen en veiligheid worden uitgevoerd.

Het is nog wat anders wanneer je de nerfstructuur van een boomblad bestudeert, en dat vergelijkt met andere boombladen. Daarbij mag je best fouten maken.
Hier wordt niemand in gevaar gebracht.

Daarom, wees niet bang om fouten te maken.

Het is de taak van wetenschap om onzin te ontkrachten en de werkelijkheid zo dicht mogelijk te benaderen.
Nuchter lab 8.00 uur - dosis pas slikken na het prikken - lees over schildklieren en ervaringen, want deze kennis geeft inzicht. Door Hashimoto een ervaren schildklierhormoongebruikster (geen arts).
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Re: IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Bericht door ineke »

BMJ Publishing Group


fase III-studie

Protocol voor een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie om het effect van fecale microbiota-transplantaties op de schildklierreserve te beoordelen bij patiënten met subklinische auto-immuun hypothyreoïdie in Nederland:
de IMITHOT-studie

1. Aline C Fenneman 1 , 2 ,
2. Elena Rampanelli 1 ,
3. Anne H van der Spek 2 ,
4. Eric Vliegers 2 ,
5. Max Nieuwdorp 1

1) Afdeling (Experimentele) Vasculaire Geneeskunde , Amsterdam Cardiovasculaire Wetenschappen (ACS), Amsterdam UMC,
2) Afdeling Endocrinologie en Metabolisme , Amsterdam Gastro-enterologie Endocrinologie & Metabolisme (AGEM),
AmsterdamUMC, Universiteit van Amsterdam , Amsterdam , Nederland


Abstract
Achtergrond
Hashimoto-thyreoïditis (HT) is een veel voorkomende endocriene auto-immuunziekte die ongeveer 5% van de algemene bevolking treft en die een levenslange behandeling met levothyroxine met zich meebrengt, aangezien er nog geen curatieve behandeling bestaat.
De afgelopen tien jaar is de wisselwerking tussen de darmmicrobiota en het immuunsysteem van de gastheer goed onderkend, waardoor het darmmicrobioom is geïdentificeerd als een belangrijke factor in de gezondheid en ziekte van de gastheer, inclusief de gevoeligheid voor auto-immuunziekten.
Eerdere observationele studies hebben een verband aangetoond tussen verstoring van de samenstelling van het darmmicrobioom en HT.
Dit is de eerste studie die het potentieel onderzoekt van het herstellen van een verstoord darmmicrobioom met fecale microbiota-transplantaties (FMT's) om de ziekteprogressie te stoppen en de auto-immuniteit te temperen.

Methoden en analyse
De IMITHOT-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin autologe of allogene FMT's worden geëvalueerd bij medicatie-naïeve patiënten met subklinische auto-immuunhypothyreoïdie.
In totaal zullen 34 patiënten worden ingeschreven om drie allogene of autologe FMT's te ontvangen.
FMT wordt gemaakt van verse ontlasting en wordt rechtstreeks in de twaalfvingerige darm toegediend.
Patiënten zullen bij aanvang worden geëvalueerd voordat de eerste FMT wordt toegediend en 6, 12 en 24 maanden na de interventie om de werkzaamheid en bijwerkingen te beoordelen.
De primaire uitkomstmaat zal de netto incrementele toename (incrementele oppervlakte onder de curve) zijn van de door thyrotropine gestimuleerde vrije thyroxine- en vrije triiodothyronine-afgifte na 6 en 12 maanden vergeleken met de uitgangswaarde.
De resultaten zullen worden verspreid via peer-reviewed tijdschriften en internationale conferenties.
Ethiek en verspreiding Ethische goedkeuring werd verkregen van de Ethische Commissie van het ziekenhuis (Medisch Ethische Commissie) van het Amsterdam Universitair Medisch Centrum.
De resultaten van het onderzoek bieden kwalitatief hoogstaand bewijs dat helpt bij het onthullen van verschillende patronen in de darmmicrobiota die mogelijk geassocieerd zijn met een verbeterde schildklierfunctie.
Bijgevolg kan dit mogelijkheden openen voor de toekomstige klinische toepassingen van microbieel gerichte therapie bij personen die het risico lopen openlijke HT te ontwikkelen.

Sterke punten en beperkingen van deze studie
• Medicatie-naïeve patiënten met subklinische auto-immuun hypothyreoïdie zullen drie fecale microbiota-transplantaties (FMT's) ondergaan met behulp van dezelfde donor of de eigen ontlasting van de deelnemer om de succesvolle inplanting van de darmmicrobiota te bevorderen.
• In dit onderzoeksprotocol ontbreekt een controlegroep zonder FMT-interventie (bijvoorbeeld een groep die een zoutoplossing krijgt in plaats van fecale suspensie).
• De resterende schildklierfunctie zal worden gemeten met behulp van de uitscheiding van vrij thyroxine en vrij triiodothyronine bij recombinante TSH (Thyrogen)-injectie.
• Deelnemers worden gedurende 2 jaar na de eerste FMT gevolgd om de duurzaamheid van de fecale microbiota-implantatie te bestuderen.
• De door patiënten gerapporteerde uitkomsten zullen worden gemeten met de gevalideerde vragenlijst over de schildkliergerelateerde kwaliteit van leven (schildklierspecifieke patiëntgerapporteerde uitkomst).


Invoering
Hashimoto-thyroïditis (HT), gekenmerkt door de progressieve vernietiging van schildklierhormoonproducerende thyrocyten, is een auto-immuun-endocriene aandoening die voortkomt uit genetische gevoeligheid die gepaard gaat met bepaalde omgevingsfactoren.
HT is de meest voorkomende vorm van hypothyreoïdie in gebieden waar jodium voldoende is, en treft ongeveer 5% van de algemene bevolking met een overwegend vrouwelijk karakter (8:1 verhouding tussen vrouwen en mannen). 1

Het natuurlijke beloop van HT is een langzame ontwikkeling door de jaren heen, en evolueert van positieve serumspiegels van antilichamen tegen schildklierperoxidase (TPOAb) waarbij de serumschildklierhormoonspiegels nog steeds binnen het referentiebereik liggen (euthyreoïdie) naar subklinisch (verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) met normale serumvrije thyroxine (fT4)-waarden) en uiteindelijk duidelijke hypothyreoïdie (verhoogde TSH met verlaagde serum-fT4-waarden).

Ongeveer 10% van de algemene bevolking heeft positieve TPOAb-serumwaarden, 2 3 maar niet iedereen zal een openlijke hypothyreoïdie ontwikkelen.
Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat de kans op het ontwikkelen van openlijke hypothyreoïdie aanzienlijk toeneemt bij proefpersonen met verhoogde TSH- en positieve TPOAb-serumwaarden: een 20 jaar durende vervolgstudie onthulde een OR van 28 (95% BI 22 tot 65) en 173 (95% BI 22 tot 65). CI 81 tot 370) in respectievelijk deze specifieke groep vrouwen en mannen. 4

Uit een ander onderzoek bleek dat 66,6% van de deelnemers (55 jaar of ouder) met een TSH-waarde van ≥10 mIU/L na gemiddeld 18,3 maanden overging in duidelijke hypothyreoïdie. 5
Bovendien toonde een ander onderzoek een significant verhoogd relatief risico aan van 15,6% op het ontwikkelen van openlijke hypothyreoïdie bij patiënten met auto-immuun subklinische hypothyreoïdie met een TSH-niveau van ≥12 mIE/l, met een jaarlijks progressiepercentage van 11,4±3,0%.6
Echografie van de schildklier kan aanvullende informatie opleveren bij patiënten met auto-immuniteit van de schildklier, omdat een hypoechoïsch en inhomogeen echografiepatroon met knobbeltjes een risicofactor is voor de ontwikkeling van HT. 7 8

De huidige behandeling van HT bestaat uit levenslange hormoonsubstitutietherapie met dagelijkse orale toediening van het synthetische schildklierhormoon levothyroxine (LT4).
In 2021 gebruikten ruim 500.000 mensen in Nederland LT4, waardoor het een van de meest voorgeschreven medicijnen is bij patiënten tussen 65 en 74 jaar (3,8%) in Nederland. 9
Ongeveer 5-15% van de patiënten met euthyroid HT die een LT4-behandeling krijgen, ervaart echter nog steeds diverse aanhoudende symptomen, waarbij vermoeidheid de belangrijkste is. 10 11
De interpretatie en optimale behandeling van deze symptomen worden nog bepaald. 12
Er is geen curatieve behandeling beschikbaar om de normale schildklierfunctie te herstellen, omdat de onderliggende auto-immuunetiologie niet volledig wordt begrepen.

Het kenmerk van HT is het drastische verlies van schildklierhormoonproducerende folliculaire cellen door T-cel-gemedieerde auto-immuunreacties.
Het verlies van zelftolerantie tegen het belangrijkste auto-antigeen schildklierperoxidase (TPO) resulteert in infiltratie van de schildklier door voornamelijk autoreactieve T- en B-cellen en wordt verondersteld te worden veroorzaakt door een openlijke activering van T-helper (Th) type 1 (T1). en Th17-cellen ten koste van de immunosuppressieve activiteit van regulerende T-cellen. 13–16
Deze uitgebreide stimulatie wordt gevolgd door voornamelijk lymfocytische infiltratie van verschillende B-celfenotypen in de schildklier met goed gedefinieerde kiemcentra.
Daarentegen werd er geen duidelijke lymfocytische infiltratie gevonden in het schildklierweefsel van gezonde controles. 13

Interessant is dat, terwijl patiënten met onbehandelde hypothyreoïdie een vergelijkbaar aandeel interleukine-10+regulerende B-cellen (Breg) hadden als gezonde individuen, 17 patiënten met euthyroid HT die behandeling met thyroxine kregen een verhoogd aandeel functionele Breg-cellen vertoonden. 18
Daarom is ons onderzoek gericht op het onderzoeken van het aandeel T- en B-cellen, inclusief Bregs, in zowel perifeer bloed als schildklierweefsel verkregen door middel van echogeleide fijne naaldaspiratie om een uitgebreid inzicht te krijgen in de dynamiek van immuuncellen geassocieerd met HT.

Het menselijke darmmicrobioom (de collectieve genomische inhoud van micro-organismen) bestaat uit 10 13 tot 10 14 bacteriële cellen (microbiota).
Omdat de darmen de grootste immuuncomponent bij de mens vormen (die tot 70-80% van alle immuuncellen bevat), zijn de darmmicrobiota, de epitheellaag en het mucosale immuunsysteem nauw met elkaar verbonden. 19 20
Het darmmicrobioom is nu geïdentificeerd als een belangrijke factor bij het reguleren van de gezondheid en ziekte van de gastheer, inclusief de gevoeligheid voor auto-immuniteit en de productie van van microbiële oorsprong afkomstige immuunmodulerende metabolieten. 21–24

Eerdere studies, waaronder een recente systematische review, 32 hebben een veranderde samenstelling van de darmmicrobiota (dysbiose) in verband gebracht met HT-pathofysiologie.
Deze onderzoeken waren echter voornamelijk cross-sectioneel en observationeel van aard, 33 en de causaliteit moet nog worden aangetoond.
Twee recente onderzoeken hebben een significant positief (maar minimaal klinisch) effect waargenomen van synbiotische suppletie op serumschildkliermarkers bij patiënten met hypothyreoïdie die LT4 gebruikten, vergeleken met hun met placebo behandelde tegenhangers.
Helaas ontbrak het in beide onderzoeken aan informatie over de samenstelling en functionaliteit van de darmmicrobiota voor en na de interventie. 34 35De huidige IMITHOT-studie is de eerste die het effect test van het herstellen van de darmhomeostase met gezonde microbiota met behulp van fecale microbiota-transplantaties (FMT's) op de schildklierfunctie bij medicatie-naïeve patiënten met subklinische auto-immuunhypothyreoïdie.

Onlangs heeft onze groep aangetoond dat deze therapeutische aanpak veilig en effectief is bij het behouden van de endocriene functie bij auto-immuundiabetes en het stoppen van de ziekteprogressie. 36
Potentiële mechanismen die ten grondslag liggen aan een gunstig effect van FMT zijn onder meer veranderingen in de productie van immuunregulerende metabolieten door commensale darmmicroben en de verwerving van een immuunregulerend fenotype van T-cellen die door het darmlymfoïde weefsel worden getransporteerd. 37 38
Daarom veronderstellen we dat het veranderen van de samenstelling van de darmmicrobiota met meerdere FMT’s de auto-immuniteit van deze T-cellen zou kunnen dempen en de vernietiging van de schildklier zou kunnen stoppen, waardoor de noodzaak van exogene schildklierhormoonsuppletie met LT4 bij patiënten met een hoog risico wordt uitgesteld of zelfs voorkomen. van het ontwikkelen van openlijke hypothyreoïdie.
Het doel van de studie is om de eerste bekende behandeling te ontwikkelen om de ontwikkeling van auto-immuunhypothyreoïdie te voorkomen door zich te richten op microbieel-immuuninteracties binnen de darm-schildklier-as.


Hoofddoel
De studie heeft tot doel te onderzoeken of veranderingen in de samenstelling van het darmmicrobioom, geïnduceerd door meerdere FMT's van allogene (gezonde) of autologe (eigen) donorontlasting, toegediend via een nasoduodenale buis, gunstige effecten hebben op de resterende schildklierfuncties (fT4 en vrij triiodothyronine (fT3). ) uitscheiding na recombinant TSH (rTSH) (Thyrogen)-injectie) bij patiënten die onlangs zijn gediagnosticeerd met subklinische auto-immuunhypothyreoïdie.

Belangrijke secundaire doelstellingen
• Bestudeer het effect van FMT's op veranderingen in immunofenotypes en celactivatie in circulerende mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC's) en immuuncellen die de schildklier infiltreren (teruggewonnen door fijne naaldaspiratie).
• Bestudeer het effect van FMT op de samenstelling van de orale en fecale microbiota, evenals op de (microbiota-afgeleide) nuchtere plasmametabolieten gemeten bij aanvang en 6, 12 en 24 maanden follow-up.
• Bestudeer het effect van FMT op de darmtransittijd, gemeten aan de hand van de hoeveelheid ingenomen radiopake markers (Transit-Pellets) die te zien zijn op een röntgenfoto van de buik.
• Bestudeer het effect van FMT op de kwaliteit van leven met behulp van de gevalideerde vragenlijst over de schildklierspecifieke patiëntgerapporteerde uitkomsten (ThyPRO).
• Beoordeel de inname via de voeding via een voedselfrequentievragenlijst (via mijn.voedingscentrum.nl/nl/eetmeter).


Methode en analyses: deelnemers, interventies en uitkomsten
Studie ontwerp
De IMITHOT-studie is een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde, verkennende studie in één centrum.
Elke patiënt krijgt drie FMT's, met twee maanden tussen elke FMT.
Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar een van de twee volgende behandelingsarmen ( figuren 1 en 2 ):
1. Drie allogene (gezonde donor) fecale infusies bij baseline, 8 en 16 weken.
2. Drie autologe (eigen) fecale infusies bij aanvang, 8 en 16 weken.

Figuur 1
Schematisch overzicht van het onderzoeksontwerp. FMT, fecale microbiota-transplantatie
.
Afbeelding

Figuur 2
Schematisch overzicht van het onderzoeksontwerp volgens de richtlijnen van het Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials. FMT, fecale microbiota-transplantatie; FNA, fijne naaldaspiratie; rTSH, recombinant schildklierstimulerend hormoon; ThyPRO, schildklierspecifieke patiëntgerapporteerde uitkomst.

Afbeelding


Patiënten die in aanmerking komen, zullen gedurende 2 jaar na de eerste interventie worden gevolgd om de resterende schildklierfunctie te monitoren en een hoog succespercentage van FMT-transplantatie te garanderen.
Dit onderzoeksprotocol wordt gerapporteerd volgens de richtlijnen van Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials. 39

Deze studie zal ons in staat stellen te bepalen of de darmmicrobiota een essentiële rol speelt bij de progressie van de ziekte en, ten tweede, een indicatie geeft van welke microbiotacomponenten een positieve reactie op FMT in de pathofysiologie van HT zouden kunnen voorspellen.
Een sterk punt van dit onderzoeksprotocol is dat patiënten meerdere FMT's zullen krijgen toegediend via een nasoduodenale buis om een hoog succespercentage bij de transplantatie van bacteriële stammen te verkrijgen.
Vervolgens stelt de lange follow-upperiode van 2 jaar ons in staat de langetermijnimpact en duurzaamheid van FMT-implantatie te beoordelen.

Er bestaat geen vaste standaard voor het bepalen van de FMT-behandelingsperiode.
In onze studie hebben we ervoor gekozen om elke twee maanden drie FMT's toe te dienen op basis van het behandelprotocol dat werd gebruikt in een recent klinisch onderzoek uitgevoerd door onze groep. 36
In dit onderzoek werd de werkzaamheid van een vergelijkbaar onderzoeksontwerp onderzocht bij patiënten met nieuwe type 1-diabetes. Gezien de focus van ons huidige onderzoek op een andere auto-immuunziekte die zich richt op de schildklier, hebben we voor hetzelfde behandelprotocol gekozen.

Vervolgens heeft eerder onderzoek door onze groep aangetoond dat de gunstige effecten van FMT van voorbijgaande aard zijn. We observeerden slechts een kortetermijnverbetering in de insulinegevoeligheid, terwijl er 18 weken na FMT geen langetermijneffecten werden waargenomen. 40
Deze bevinding suggereert dat het vaker uitvoeren van FMT gedurende een langere periode nuttig kan zijn.
In lijn hiermee gaf een onderzoek van Li et al.41 aan dat de enting van donorbacteriestammen van voorbijgaande aard zou kunnen zijn, en dat individuen hun eigen unieke fecale kernmicrobioom bezitten.
Bijgevolg leidt een enkele FMT mogelijk niet tot aanhoudende veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota.
Een andere studie toonde aan dat drie FMT's de inplanting van microbiota op de lange termijn aanzienlijk verbeterden (p <0,05). 42
Onze beslissing om in ons onderzoek elke twee maanden drie FMT's uit te voeren, is dus gebaseerd op het doel van het bereiken van een hogere entingssnelheid en het bevorderen van meer duurzame veranderingen in de darmmicrobiota.
We erkennen dat verder onderzoek nodig is om de optimale behandelingsperiode voor FMT te bepalen, en we zullen de resultaten van ons onderzoek grondig evalueren om bij te dragen aan het begrip van deze vraag.


Studie instelling
De deelnemers worden geworven via huisartsen verbonden aan het Amsterdam Universitair Medisch Centrum (Amsterdam UMC), advertenties via posters en de patiëntenvereniging Schildklier Organisatie Nederland .
Alle onderzoeksinterventies worden uitgevoerd in één centrum, Amsterdam UMC, locatie AMC, Nederland.
Dit is een academisch centrum met meer dan 10 jaar ervaring in het beheer van FMT's. 36 43–45 Op 18 december 2019 zijn de eerste patiënt en donor geworven. De beoogde einddatum is december 2024.

Geschiktheidscriteria
Inclusiecriteria patiënten
De inclusiecriteria voor patiënten met subklinische auto-immuunhypothyreoïdie zijn als volgt:
• Mannen en vrouwen tussen 18 en 70 jaar oud op het moment van opname.
• Niet-obese body mass index (BMI) (18–30 kg/m 2 ).
• Bevestigde diagnose van subklinische auto-immuunhypothyreoïdie:
o TSH≥10 mIU/l.
o FT4 binnen normale referentiewaarden (12,0–22,0 pmol/L).
o Anti-TPO positief (>60 kU/L).
o Geschiedenis van minstens drie opeenvolgende abnormale bloedresultaten, waarbij de tweede test minstens 3 maanden na
de eerste test werd uitgevoerd.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
• Woonachtig in Nederland.


Daarom zullen alleen medicatie-naïeve patiënten met relatief hoge TSH-serumwaarden en positieve TPOAb-serumwaarden in deze studie worden opgenomen, aangezien het minder waarschijnlijk is dat deze patiënten spontaan normaliseren naar een euthyroïde toestand. 8 en LT4-behandeling zou de samenstelling van de darmmicrobiota kunnen beïnvloeden .
Als de fT4-serumspiegel van patiënten tijdens de onderzoeksperiode daalt of ernstige symptomen van hypothyreoïdie ontwikkelt, geven we prioriteit aan hun welzijn en verwijzen we hen terug naar hun eigen huisarts, die indien nodig LT4 kan voorschrijven. Deze patiënten worden vervolgens uitgesloten van ons onderzoek.

De maximale leeftijd voor opname is 70 jaar, omdat de TSH-waarden met de leeftijd stijgen.
Daarom beveelt de American Thyroid Association aan om de TSH-doelserum in serum te verhogen tot 4–6 mIU/l bij personen in de leeftijd van 70–80 jaar. 46

Vervolgens worden patiënten gerandomiseerd naar autologe of allogene FMT's, maar een controlegroep zonder FMT-interventie (bijvoorbeeld een observationele controlegroep) ontbreekt om ethische redenen.
Uitsluitingscriteria patiënten
• Diagnose of symptomen van andere auto-immuunziekten (bijvoorbeeld diabetes mellitus type 1, coeliakie, auto-immuun gastritis, reumatoïde artritis of inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa).
• Gebruik van medicijnen, inclusief protonpompremmers, antibiotica en probiotica/prebiotica in de afgelopen 3 maanden of tijdens de onderzoeksperiode.
• Voorgeschiedenis van chronische diarree (≥3 ontlastingen/dag gedurende >4 weken), chronische obstipatie (<2 afwijkingen/week gedurende >3 maanden) of prikkelbaredarmsyndroom volgens de Rome IV-criteria.
• Roken of illegaal drugsgebruik (3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA), amfetamine, cocaïne, heroïne, γ-hydroxyboterzuur (GHB)) in de afgelopen 3 maanden of tijdens de onderzoeksperiode.
• Gebruik van >5 alcoholische eenheden op een gemiddelde dagelijkse basis in de afgelopen 3 maanden of tijdens de onderzoeksperiode.
• Geschiedenis van cholecystectomie.
• Langdurige verminderde immuniteit (als gevolg van recente cytotoxische chemotherapie of HIV-infectie met een CD4<240/mm 3 ).


Donoren
Potentiële gezonde ontlastingsdonorkandidaten werden geworven onder de niet-zorgwerkers van het Amsterdam UMC en preklinische geneeskundestudenten.
Geïnformeerde toestemming werd verkregen na mondelinge en schriftelijke informatie over het screening- en donatieproces. Voor gekwalificeerde donateurs werd een financiële compensatie geboden (€ 50,- per donatie).
Het screeningsproces, de inclusie- en exclusiecriteria zijn in overeenstemming met de Europese consensus van FMT in de klinische praktijk. 47
Een uitgebreid rapport over het specifieke donorscreeningsproces is onlangs gepubliceerd 48 en is te vinden in het online aanvullende materiaal ( online aanvullende tabellen S1 en S2 ).


Aanvullend materiaal
[bmjopen-2023-073971supp001.pdf]
Inclusiecriteria donoren
• Mannen en vrouwen die op het moment van opname ≥18 jaar oud zijn.
• Normale BMI (18–25 kg/m 2 ).
• Regelmatig ochtendontlastingspatroon.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
• Woonachtig in Nederland.
'
Uitsluitingscriteria donoren
Uitsluitingscriteria worden weergegeven in de online aanvullende tabel S3 .

Interventies
Een schematisch overzicht van alle studieactiviteiten is te vinden in figuren 1 en 2 .


Fecale microbiota-transplantatie
Een vers monster van de ochtendontlasting (100–200 g) wordt door zowel de ontvanger als de gezonde donor verzameld en direct (<2 uur) in het laboratorium verwerkt.
Een onafhankelijke laboratoriumtechnicus zal de twee verzamelde monsters randomiseren en blinderen. De autologe of allogene ontlasting wordt gemengd met een zoutoplossing in een verhouding van 1:1, gehomogeniseerd en gefilterd.
Ondertussen wordt een neusduodenale slang ingebracht met een CORTRAK* enteraal toegangssysteem, waarna een darmspoeling met 2–3 liter Klean-Prep (via de neusduodenale slang) zal worden uitgevoerd om een volledige darmspoeling te garanderen (3–4 uur). Ten slotte wordt de FMT via het geplaatste buisje in de twaalfvingerige darm geïnfundeerd (binnen 6 uur na de donatie van het ontlastingsmonster).

Resterende schildklierfunctietest
Via een dynamische schildklierfunctiestimulatietest wordt de resterende schildklierfunctie gemeten.
Bij baseline, 6, 12 en 24 maanden na de eerste FMT, zal een enkele intramusculaire injectie van 0,9 mg rTSH (Thyrogen) worden toegediend, zoals eerder beschreven.
Gedurende de volgende 5 uur worden 49 bloedmonsters afgenomen. Het incrementele gebied onder de curve (iAUC) zal worden gebruikt om de netto toename van het gebied onder de concentratie versus de tijd tussen 0 en 300 minuten van serum fT4- en fT3-niveaus te bepalen na aftrek van de basislijnwaarde om rekening te houden met de variatie tussen proefpersonen in de serum-fT4- en fT3-waarden. nuchtere serum-TSH-waarden.
De iAUC-waarden worden afgeleid volgens de trapeziumregel.
Echogeleide fijne naaldaspiratie schildklier
Een echogeleide fijne naaldaspiratie (FNA) van de schildklier zal worden uitgevoerd bij aanvang, 6 en 24 maanden door een ervaren radioloog, die ook het schildkliervolume en de echogeniciteit zal meten. Knobbeltjes (indien aanwezig) zullen worden gescoord met behulp van de classificatie van het American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting & Data System (ACR TI-RADS). 50 De FNA-biopsie wordt uitgevoerd uit normaal schildklierweefsel.

Samenstelling van de darmmicrobiota
Tijdens elk studiebezoek zullen ochtendmonsters en ontlastingsmonsters worden verzameld om het effect van FMT op de samenstelling van de darmmicrobiota te beoordelen.
Een monduitstrijkje van de bovenste rand van de voortanden en het speeksel van patiënten die 's nachts nuchter zijn en die ochtend niet hebben gepoetst, worden gebruikt om de samenstelling van de orale microbiota te bestuderen.
Alle monsters worden onmiddellijk bij -80°C bewaard en aan het einde van het onderzoek geanalyseerd door het V3-V4-gebied van 16S-rRNA-genen te sequencen met de Illumina MiSeq-sequencer.
Er zullen gevestigde protocollen worden gevolgd voor DNA-extractie om de betrouwbaarheid en nauwkeurigheid van de resultaten te garanderen, zoals eerder beschreven. 51 52

Intestinale transittijd
Radiopaque Transit-Pellets-markers zullen worden gebruikt bij aanvang, 6, 12 en 24 maanden om de transittijd in het colon te meten, aangezien patiënten met (subklinische) hypothyreoïdie vaak last hebben van constipatie. 53 54
Kort gezegd wordt de darmtransittijd van de patiënt gemeten door elke ochtend gedurende 6 dagen vóór het onderzoeksbezoek één capsule met 10 markers in te slikken.
Een extra capsule wordt de avond vóór het bezoek, 12 uur vóór de röntgenfoto van de buik, ingenomen. Dit garandeert een interval van 144 uur tussen de eerste marker en de röntgenfoto. Vervolgens telt de radioloog de zichtbare kapsels op het röntgenbeeld.

Om de transittijd in het colon te berekenen, bepalen we de gemiddelde oro-anale transittijd voor de dagelijks ingeslikte markers. Bij een dagelijkse dosis van 10 markers wordt de transittijd in dagen verkregen door het aantal getelde markers uit de röntgenfilm (M) te delen door 10. Deze berekening wordt vergemakkelijkt met behulp van de meegeleverde Medifactia-tool. 54

Nuchter bloed afgenomen
Er wordt 's nachts nuchter bloed afgenomen bij aanvang, 6, 12 en 24 maanden om de biochemie, endocrinologie, metabolomics en voor de isolatie van PBMC's te beoordelen. De monsters worden gedurende 15 minuten bij 3000 rpm en bij 4 °C gecentrifugeerd en bij -80 °C bewaard.


Resultaten
Primaire uitkomst
De primaire effectparameter is de behoudende (door Thyrogen gestimuleerde) fT4- en fT3-afgifte na 6, 12 en 24 maanden vergeleken met de uitgangssituatie (0 maanden).
Dit dynamische schildklierfunctionele eindpunt is gekozen omdat Thyrogen werkt als een versterker, die elke onderliggende afwijking in de schildklierhormoonsecretie door de schildklier kan vergroten, waardoor het mogelijk wordt subtiele veranderingen in de schildklierfunctie te detecteren.
Bovendien kunnen statische schildklierserummarkers (bijvoorbeeld een enkele, nuchtere meting) worden beïnvloed door externe factoren, zoals seizoensvariatie, het tijdstip van de bloedafname, lichaamsbeweging, dieet en levensstijl en BMI. 55–58
Bij een dynamische functietest die de netto stapsgewijze toename van de AUC meet, hebben deze factoren mogelijk minder invloed op de resultaten.

Secundaire uitkomsten
• Samenstelling van de darmmicrobiota door het V3-V4-gebied van 16S-rRNA-genen te sequencen met de Illumina MiSeq-sequencer (algehele samenstelling op basis van alfa-diversiteits- en bèta-diversiteitsindices, relatieve overvloed aan families, phyla- en ampliconsequentievarianten, en hoofdcomponentenanalyse van de taxonomische profilering).
• Profilering van subsets van immuuncellen in PBMC's en schildklierweefsel, met behulp van een hoogdimensionale profileringstest met één cel van Maxpar Direct Immune Profiling Assay.
• Op nuchtere plasma gerichte (microbieel afgeleide) metabolomics zullen worden gemeten door Metabolon (Durham, North Carolina, VS), met behulp van ultra-high-performance vloeistofchromatografie gekoppeld aan tandem massaspectrometrie (zoals eerder beschreven 36 ) . Ruwe gegevens zullen worden genormaliseerd om rekening te houden met verschillen tussen de dagen. De niveaus van elke metaboliet worden opnieuw geschaald om de mediaan voor alle monsters gelijk te stellen aan 1. Ontbrekende waarden, doorgaans doordat de monstermeting onder de detectielimiet valt, worden toegeschreven aan de minimaal waargenomen waarde voor de respectieve metabolieten.
• De darmpassagetijd wordt gemeten aan de hand van de hoeveelheid ingenomen radiopake markers (Transit-Pellets) die te zien zijn op een röntgenfoto van de buik.
• De ThyPRO-vragenlijst beoordeelt de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven.
• De totale calorie-inname, macronutriënten (koolhydraten, eiwitten, vetten en vezels) en micronutriënten (onder andere selenium en jodium) zullen worden gerapporteerd via voedselfrequentievragenlijsten (via mijn.voedingscentrum.nl/nl/eetmeter).

Tijdlijn van deelnemers
Potentiële patiëntdeelnemers worden bij het eerste bezoek gescreend (V1) ( figuren 1 en 2 , tabel 1).
Basisgegevens worden verzameld op de eerste FMT (V2)-dag.
De tweede (V3) en derde (V4) FMT zijn gepland voor 2 maanden tussen elk bezoek.
De follow-up zal plaatsvinden gedurende 2 jaar na de eerste FMT, gedurende welke de deelnemers driemaal op bezoek zullen komen (V5−V7).
Het laatste bezoek (V7) zal 2 jaar na de eerste FMT worden afgerond.
In overeenstemming met de recrutering van het onderzoeksprotocol mogen de deelnemers hun oorspronkelijke eetgewoonten niet veranderen en mogen zij tijdens de proefperiode geen prebiotische, probiotische of synbiotische supplementen innemen.
De follow-up tijdstippen van 6, 12 en 24 maanden werden gekozen om praktische redenen, therapietrouw van de patiënt en om onnodige belasting voor de deelnemers te minimaliseren, op basis van eerdere onderzoeken uit dezelfde onderzoeksgroep. 36


tabel 1
Specificatie van patiëntenscreening
Antropometrische metingen
Demografie Levensstijl (lichaamsbeweging, dieet, alcoholgebruik)
Fysiek onderzoek
Serumscreening
Hematologie
 Alanine-aminotransferase Gamma-glutamyltransferase
 Alkalische fosfatase Glucose (nuchter)
 Aspartaataminotransferase Hemoglobine
 Bilirubine Creatinine
 Volledige gebonden telling Lipidenspectrum: totaal cholesterol, HDL, LDL, Lp(a)
 C-reactief eiwit Ureum
Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
Endocrinologie
 Gratis triiodothyronine Schildklierperoxidase-antilichamen
 Gratis thyroxine Schildklier stimulerend hormoon
Virussen (CLIA of PCR)
 Cytomegalovirus: IgG en IgM Epstein-Barr-virus: VCA IgG en EBNA IgG
• CLIA, Chemiluminescentie-immunoassay; EBNA, nucleair antigeen van het Epstein-Barr-virus; HDL, lipoproteïne met hoge dichtheid; LDL, lipoproteïne met lage dichtheid; Lp(a), Lipoproteïne(a); VCA, viraal capside-antigeen.


Patiëntentoewijzing en blindering
Patiënten worden toegewezen aan allogene of autologe FMT's via computergegenereerde blokrandomisatie (blokgrootte = 4) in een verhouding van 1:1 om gelijke steekproefgroottes te garanderen en selectiebias te voorkomen.
Nadat alle patiënten het onderzoek hebben afgerond en de gegevens zijn vergrendeld, zal de onderzoeker de materialen deblinderen.

Patiënten en publieke betrokkenheid geen
Gegevensverzameling en -beheer

In de IMITHOT-studie worden gegevens verzameld tijdens zeven studiebezoeken, zoals gedefinieerd in figuren 1 en 2.
De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door opgeleid lokaal onderzoekspersoneel en de gegevensinvoer in de Clinical EDC, CASTOR-database.
De Clinical Research Unit van het Amsterdam UMC zal de gegevensinvoer uitvoeren en monitoren en zorgen voor een tijdige aanlevering van CRF (case report formulieren).
Alle andere parameters die nodig zijn om de eindpunten van het onderzoek en de reden voor de behandeling aan het einde van het protocol te evalueren, worden ook gedocumenteerd.
Alle onderwerpgegevens worden gepseudonimiseerd met een studiecode. Het onderwerpingsidentificatielogboek, dat proefpersonen aan de code koppelt, wordt bewaard in een proefdossier dat alleen toegankelijk is voor onderzoekspersoneel. Alle onderzoeksgegevens worden 15 jaar bewaard.
Een onafhankelijke datamonitoringcommissie zal een tussentijdse analyse uitvoeren wanneer de eerste 20 patiënten de proef hebben afgerond.

Statistische methoden
Berekening van de steekproefomvang
Omdat dit een fase III-studie is, is een betrouwbare berekening van de steekproefomvang niet haalbaar, maar is deze gebaseerd op eerder onderzoek. 36
Een steekproef van 17 patiënten in elke groep (34 patiënten in totaal) is nodig om 80% power te leveren om een verschil van 10% te detecteren in de door Thyrogen gestimuleerde fT4 en fT3 iAUC tussen behandelingsgroepen na 6, 12 en 24 maanden, met een tweezijdige test bij α=0,05 en uitgaande van een uitval van 10%.
Alle vermogensberekeningen zijn uitgevoerd met een online vermogenscalculator ( www.biomath.info/power/ ). Door deze relatief kleine steekproefomvang kunnen we alleen grote effecten van de FMT's tegenkomen.
• Autologe arm: afname van door Thyrogen gestimuleerde fT4 en fT4 iAUC (0–300 min) van 150% naar 100% na 12 en 24 maanden.
• Allogene arm: afname van door Thyrogen gestimuleerde fT4 en fT4 iAUC (0–300 min) van 150% naar 120% na 12 en 24 maanden.

Statistische analyse
Alle statistische tests worden uitgevoerd als een tweezijdige test met een ap-waarde van <0,05 die als statistisch significant wordt beschouwd. De Unpaired Student's t-test of de Mann-Whitney U-test zullen worden gebruikt voor basislijnverschillen tussen de twee groepen, afhankelijk van de verdeling van de gegevens.
Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± de SD of de mediaan met de IQR. De iAUC voor de 5 uur durende resterende schildklierfunctietest (fT4 en fT3 na Thyrogen-injectie) zal worden berekend met behulp van de trapeziumvormige methode.
Afhankelijk van de gegevensdistributie zal voor correlatieanalyses de Pearson-correlatie of de Spearman-rangtest worden gebruikt.
Om het primaire eindpunt te vergelijken zal een lineair gemengd model worden gebruikt, waarbij 'allocatie' en 'tijdspunt' vaste effecten zullen zijn en 'studie-ID' een willekeurig effect. De p-waarde voor de interactie tussen 'allocatie' en 'tijdspunt' wordt gerapporteerd. Bovendien zullen parameters tussen groepen op verschillende tijdstippen worden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U-test met multipliciteitscorrectie.
Het XGBoost machine learning classificatie-algoritme zal worden toegepast om te bepalen welke microbiële stammen en/of metabolieten de respons op FMT-behandeling, immuunprofileringsveranderingen en resterende schildklierfunctie voorspellen.

Ethiek en verspreiding
In Nederland is ethische goedkeuring verkregen van de Medisch Ethische Commissie van het Amsterdam UMC, in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (bijgewerkte versie oktober 2013, Fortaleza Brasil) en met de Wet Medisch Onderzoek waarbij Mensen betrokken zijn (WMO).
De proef is geregistreerd bij het Nederlands Proevenregister. Een manuscript met de resultaten van de primaire onderzoeksresultaten zal worden gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift. Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Bijwerkingen en veiligheid
Patiënten zullen worden onderworpen aan meerdere intramusculaire injecties van 0,9 mg Thyrogen, drie FNA's van de schildklier (uitgevoerd door een ervaren radioloog), drie inbrengingen van een nasoduodenale buis en verschillende venapuncties.
Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat FMT een veilige therapie is en dat er strikte voorwaarden gelden voor donorscreening ( online aanvullende tabellen S1-S3 ).
De mogelijke complicaties worden vermeld in de schriftelijke patiënteninformatie.
Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een patiënt tijdens de klinische proef overkomt, al dan niet gerelateerd aan de proef, en zal door de onderzoeker worden gerapporteerd.
Een ernstige bijwerking (SAE) is elk medisch voorval of effect dat bij elke dosis resulteert in:
• Dood.
• Levensbedreigende situatie (op het moment van de gebeurtenis).
• Ziekenhuisopname of verlenging van de ziekenhuisopname van bestaande patiënten.
• Aanhoudende of aanzienlijke handicap.
• Een aangeboren afwijking of geboorteafwijking.
• Een SAE, maar door tijdig ingrijpen werd deze voorkomen.

Ethische verklaringen
Toestemming van de patiënt voor publicatie
Niet toepasbaar.


Download als pdf
https://bmjopen.bmj.com/content/bmjopen ... ith-ds=yes


.
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 3620
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Bericht door laura »

laura schreef: 25 mei 2021, 10:59 Evelien,

Onderzoek naar de rol van darmflora (microbioom) is actueel.
Conclusie is vooral zoals gewoonlijk: meer onderzoek is nodig.
Lees dit eens: https://www.voedingscentrum.nl/encyclop ... bioom.aspx

Dit is een greep uit allerlei onderzoek op google naar 'microbiota thyroid':
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33234057/
- https://www.sciencedirect.com/science/a ... 0X21000233#!
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7353203/

Toevallig werd ik vorige week gewezen op een onderzoek naar microbiota bij Graves.
Laat ik zeggen: de column van Martijn Katan kwam als geroepen.
De nodige relativering is op zijn plaats.

Kortom, er is geen enkele reden om de discussie te verplaatsen naar het café.
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.
Plaats reactie