Zou Aspen Thevier willen inzetten als opvolger Thyrax?

[Jackie]

Hallo Kiek,

Helemaal met je eens dat het adsurd is zoals nu het onderzoek naar bio-equivalentie wordt uitgevoerd.
Op zich ben ik dan nog iets blijer met een marge van 90-111% dan de nu genoemde marge van 80-125%.
Begrijp niet waarom ze niet de marge van de FDA aanhouden die enige jaren geleden op aandrang van de ATA is gewijzigd in 95-105%.

Enige tijd geleden een voorstel gelezen voor een andere opzet van bioequivalentie onderzoek bij preparaten met Levothyroxine. Met name de aanbevelingen zijn wel interessant
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2858298/

Opmerkelijk zoals dat daar toch toegaat bij Aspen.

Groetjes Jackie

[Kiek]

Met een TSH-based protocol ben je toch nog verder van huis?
Het gaat immers over L-T4, dus FT4.
Het feit dat ieder mens een ander set point heeft, laat zien dat je met x miljard verschillende TSH's te maken hebt.
En even zoveel FT4-waarden.
Dus met alleen een TSH weet ik helemaal niet meer waar ik naar toe moet met mijn dosering.

[Thyrannoyed]

Het gaat er toch meer om dit als extra onderzoek uit te voeren bij het bepalen van de bioequivalentie van de verschillende levothyroxinepreparaten? En dan ook nog eens bij personen zonder schildklier, zodat de resultaten de werkelijkheid benaderen in tegenstelling tot de resultaten bij gezonde proefpersonen met een waarschijnlijk "dempende" schildklierwerking.

Our results support at least adding TSH measurements to current bioequivalence protocols, preferably in treated thyroidectomized patients—one of the real patient populations receiving the drug therapeutically, rather than in normal volunteers.

Verder haal ik eigenlijk uit dat onderzoeksvoorstel dat je eigenlijk bij iedere nieuwe batch/herhaalrecept je waarden zou moeten laten controleren na 8 weken. Met name als je hoogedoseerd bent zoals bijvoorbeeld na schildklierkanker. (Dat had bij mij waarschijnlijk heel wat problemen kunnen voorkomen met de opeens 20% sterkere Thyrax in nieuwe verpakking van MSD in 2014; 6 maanden veel te veel geslikt doordat ik nog maar 1 keer per jaar gecontroleerd werd).

[laura]

Dit is het Australische levothyroxine: http://schildkliertje.blogspot.nl/2014/ ... rzoek.html

Om even terug te komen op deze Australische levothyroxine - https://www.tga.gov.au/sites/default/fi ... 140612.pdf ...
In dat rapport kwam ik dit tegen:

As a result of the ongoing evaluation in the EU we have received the Day 120 draft assessment report from the Reference Member State (The Netherlands) on 10 Jan 2014. Although this application is still in progress the assessment report contains the following:
· Based on the review of the data on quality, safety and efficacy, the RMS considers that the application for Levothyroxin Vale could be approvable provided that satisfactory responses are given to the preliminary list of questions.
· Section V includes five questions. One question relates to the tightening of the dissolution specification. The dissolution methodology has been accepted.
· The RMS has accepted the bioequivalence study results and the biowaiver requests for the lower strengths.

En op pagina 26 en 27:

Bioequivalence
Establishing the bioequivalence of different thyroxine formulations is not straight forward. Some expert clinical groups (such as American Association of Clinical Endocrinologists, The Endocrine Society) recommend brand prescribing of thyroxine and there has been continuing discussion in the medical literature, over more than 25 years, about the methods used to establish bioequivalence.

The two main methodological issues are whether:
· thyroxine is a narrow therapeutic index drug and consequently whether the acceptance limits for the 90% CI for the ratio of AUC (and Cmax) should be 90% to 111% or 80% to 125%.
· the total thyroxine levels in bioequivalence studies should be baseline corrected (some but not all FDA documentation recommends this).

These two issues are discussed below:
Is thyroxine a narrow therapeutic index (NTI) drug?
The therapeutic index (or therapeutic ratio) is a comparison of the amount of a drug that causes the therapeutic effect with the amount that causes adverse reactions. Narrow therapeutic index drugs are drugs with small differences between therapeutic and toxic doses.
Some experts consider that thyroxine is a narrow therapeutic index drug3; at least for some subsets of patients. Examples of subsets of patients for whom there is a relatively narrow window for dosing and for whom differences in bioavailability across different brands of thyroxine could have important clinical implications include: [...]

It concludes that: “Therefore, although levothyroxine does not meet the criteria for being a narrow therapeutic index drug, there are strong indications that small changes in the delivered dose of levothyroxine, should they persist over long-term treatment, could have significant clinical consequences.”

The 2000 FDA Guidance for Industry and the 2005 transcript of the Joint Public Meeting on Equivalence of Levothyroxine Sodium Products, refer to an acceptance interval of 80% to 125%. The acceptance interval of 80% to 125% (rather than 90% to 111%) implies that the FDA does not consider (levo)thyroxine a narrow therapeutic index drug.

Acute toxicity is a key characteristic of NTI drugs in practice. This does not typically occur with thyroxine in the short term; also thyroxine has a long half-life. Therefore, thyroxine is not a typical NTI drug. Nevertheless, small changes in the dose of thyroxine, should they persist over long term treatment, could have significant clinical consequences; especially for certain subsets of patients (see above).

In short, there is no consistent or coherent guidance in the literature or among regulatory agencies as to whether thryroxine is a narrow therapeutic index drug and whether the 90% acceptance interval should be 80% to 125% or 90% to 111%.

[Kiek]

Ja inderdaad, Thyrannoyed, volgens de huidige ideeën zou je dus bij iedere batch zo'n nieuw bio-onderzoek moeten doen.

Maar, het hele bio-equivalentie idee deugt al niet. Laat staan de uitvoering.
De resultaten van zo'n onderzoek verschillen erg sterk per persoon/individu.
Die verschillen worden eventjes voor het gemak geëgaliseerd door het gemiddelde te bepalen.
Wat heb je daaraan?

En om zich geen buil te vallen stelt men voor het gemak maar een range van 80 - 125%.
Daartussen zal het wel ergens liggen.

De fabriek weet heus wel nauwkeurig hoeveel T4 er in zit.
Moet je je alleen al voorstellen hoeveel fijne doseringen ze kunnen maken!
25- 88! - 100 - 112,5 (!) - 125 etc. etc.

Ieder mens verwerkt de levothyroxine op individuele wijze. Hier draait alles om.
Jij pakt misschien 65% van merk X op.
En ik misschien van hetzelfde merk wel 80%!
Dit is superrealistisch.

Hoe dat voor een ander merk werkt, is voor mij onbekend. En ik zal dat zelf moeten uitproberen.
Geen enkele bio-equivalentie onderzoek voegt daaraan iets toe.

Dus, als ik overschakel naar een ander merk, met dezelfde dosering, kan ik na 6 weken zien of de FT4 verhoogt, verlaagt, of gelijk blijft.
Mits in hetzelfde lab bepaald.
In alle situaties neem ik m'n oude FT4 en die deel ik door de waarde van m'n nieuwe FT4 x de gebruikte dosering.
Die uitkomst is de dosering die ik voortaan zal gebruiken van het nieuwe merk.

Voor wie zal dat bio-equivalentie onderzoek nu bedoeld zijn? Voor niemand meer.
Hoe is dit tot stand gekomen?
In de vijftiger/zestiger jaren van de vorige eeuw, toen ze meer grip wilden hebben op de inhoud van thyreoïdum.
Door de onbekende inhoud van thyreoïdum waren veel doden te betreuren.
Met de vooruitgang van meetmethoden wordt het tijd dat hiermee op andere wijze, individueel, wordt omgegaan.

Laura, volgens mij zou de índividuele therapeutic index moeten worden bepaald als de persoonlijke FT4-waarde (waarbij je je optimaal voelt) en waar bij al bij zeer kleine afwijkingen klachten ontstaan.
Dat bereikt ieder mens op z'n eigen wijze met z'n persoonlijk dosering.
Dat zou de narrow therapeuric index moeten zijn. Dus ja, natuurlijk is levothyroxine een 'very narrow therapeutic index drug'.
En verdient het daarom alle aandacht.

[Bary12]

Als ik het goed lees is dus zowel eltroxin als thevier van dezelfde fabrikant als thyrax, klopt dit?

Ik ga wil van de euthyrox af maar wil niet naar dezelfde fabrikant als thyrax vertrouw dat niet meer zo. Zijn deze medicijnen dan niet hetzelfde met een andere naam? Kan iemand mij dit uitleggen ?

[laura]

Heel opmerkelijk is dat de bioequivalentie-grenzen de volgende zijn: 80 - 125%.
Hoezo de verbeterde eis van de FDA van 90 - 110%?
Europa heeft verschrikkelijk veel moeite om tot een gezamenlijke/uniforme eis te komen.
Daarom de middeleeuwse grenzen aangehouden.

Vrijdagavond aan de babbel in een echt café met een jonge farmacoloog.
Ik vertelde over die 80 - 125%.
Hij was hoogst verbaasd, want volgens hem moest dat bij een middel als levothyroxine 95 - 105% zijn.

Bij biologicals zouden die grenzen ruimer zijn.

[laura]

In dit artikel uit het PW - http://schildkliertje.blogspot.nl/2016/ ... hyrax.html - kwam ik dit net/weer tegen:

Generieken worden als bio-equivalent beschouwd als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de auc-ratio (area under the curve) en de Cmax (maximale serumconcentratie) ligt binnen 80-125% van het referentieproduct.

Voor middelen met een smal therapeutisch venster geldt dat het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de auc-ratio en de Cmax (indien van belang) binnen 90-111,11% moeten liggen.

Blijkbaar is het dan toch het CBG dat akkoord gaat met die 80-125%.

[laura]

Lees ook de brief van ASP-advocaten aan gebruikers van Thyrax en de brief van Schippers: http://www.schildklier-forum.nl/viewtop ... =10#p11651

Thevier en Eltroxin komen ter sprake.
ASP-advocaten is niet op de hoogte.
En Vale in Levothyroxine Vale is blijkbaar een fabrikant.