Herziening richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2022

Graag met vermelding van de bron
Plaats reactie
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Herziening richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2022

Bericht door ineke »

De NIV (Nederlandse Internisten Vereniging) heeft vorig jaar een aantal aanpassingen doorgevoerd met betrekking tot
de reeds bestaande richtlijn Schildklierfunctiestoornissen uit 2012.

Wisseling levothyroxine preparaten
Beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag
Is het verantwoord om te wisselen van levothyroxine preparaat (merk of samenstelling) zonder medische noodzaak?
Aanbeveling
Vermijd het wisselen van levothyroxine preparaten zonder medische noodzaak. Indien wisseling noodzakelijk is (in verband met beschikbaarheid) en er klachten ontstaan, dan is het raadzaam om het TSH tenminste 6 weken na dato te laten controleren.

Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De bewijskracht voor de geïncludeerde studie van Vaisman (2001) is zeer laag. Tevens betreft dit een studie in slechts 25 patiënten, en betreft het slechts de vergelijking van twee preparaten, waardoor we geen aanbeveling kunnen geven gebaseerd op deze studie. Na het uitvoeren van de zoekstrategie is een Nederlandse studie gepubliceerd over de associatie tussen wisseling van preparaten en plasma TSH-concentraties (Flinterman, 2019). Deze studie bestond uit twee groepen: patiënten die gedurende de studie alleen Thyrax hebben ontvangen en patiënten die gewisseld zijn naar een ander merk van levothyroxine (Euthyrox of levothyroxine Teva). TSH werd opnieuw gemeten met een interval van tenminste 6 weken. In de groep zonder wisseling van merk en met een dosering ≤ 100 µg per dag had 19% een afwijkende tweede TSH-meting en dit was 24% bij patiënten die gewisseld waren (p<0,0001). Bij een hogere Thyrax dosis (>100µg) was dit 24% en 64% voor de groep zonder en met wisseling, respectievelijk. Verder was de kans op biochemische tekenen van overdosering (verlaagd TSH) in de groep met wisseling naar een ander merk bij de tweede meting 5x zo hoog als in de groep zonder wisseling.

Waarden en voorkeuren van patiënten
De ervaring van de werkgroep en patiëntvertegenwoordigers is dat patiënten hebben over het algemeen een grote voorkeur om niet te hoeven wisselen van levothyroxine preparaat.

Kosten
Indien na een switch naar een ander preparaat klachten optreden, of de biochemische instelling niet meer optimaal is, zullen extra kosten noodzakelijk zijn voor labbepalingen en spreekuurbezoek dan wel telefonische consulten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het is duidelijk dat als een gegeven levothyroxine preparaat niet leverbaar is, er geen andere keus is dan omzetten naar een ander middel.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Er is geen harde aanbeveling te geven op basis van de beschikbare literatuur. Wel is er een standpunt geformuleerd vanuit de European Thyroid Association (ETA, 2018) in samenwerking met de overkoepelende internationale schildklierpatiënten vereniging (TFI), waarin wisselen zonder noodzaak werd ontraden. Ook de Amerikaanse Thyroid Association (ATA, 2003) raadt wisselen zonder noodzaak af. Wanneer er onverhoopt toch gewisseld moet worden, wordt in beide position papers geadviseerd om extra controles van TSH uit te voeren na 6 weken. Bij opmerkelijke reacties dient het TSH eerder gecontroleerd te worden. De recente studie van Flinterman (2019) geeft weer dat wisseling van levothyroxine merk kan leiden tot een groter percentage afwijkende TSH-waarden ten opzichte van de normale variatie in TSH bij levothyroxine gebruik. Daarom lijkt het vermijden van wisseling van levothyroxine preparaten het meest veilig, en dit heeft ook de voorkeur voor patiënten.

Onderbouwing
Achtergrond
Conclusies
Samenvatting literatuur
Zoeken en selecteren
Referenties
Evidence tabellen
Verantwoording
Bijlagen

https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... raten.html

Block/replace versus monotherapie bij Graves’
Beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag
Welk medicamenteuze behandeling heeft de voorkeur bij patiënten met Graves’ hyperthyreoïdie: block/replace therapie of monotherapie?
Aanbeveling
Het block/replace en monotherapie regime zijn beide goed bruikbaar. Bespreek de voor- en nadelen met de patiënt om tot een passende behandelkeuze te komen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er zijn op grond van de beschikbare literatuur geen duidelijke verschillen in recidiefkans tussen een block/ replace en monotherapie regime bij de behandeling van Graves’ hyperthyreoïdie. Bijwerkingen, waaronder huiduitslag, komen minder voor bij monotherapie. De beschikbare literatuur toont mogelijk een hoger risico op agranulocytose bij block/replace therapie dan bij monotherapie. Zeer recent liet een Deense studie, gebaseerd op een landelijk register, zien dat acute pancreatitis mogelijk geassocieerd is met thiamazol (Brix, 2020).

De bewijskracht van de verschillende studies tezamen is beperkt door variatie in dosis, behandelduur, en duur van follow-up. Hierdoor zijn studies moeilijk te vergelijken. Tevens vermeldt het merendeel van de studies niet of patiënten eerst in volledige remissie zijn gekomen alvorens een recidief te ontwikkelen. Er is geen vergelijkende literatuur beschikbaar over het effect op kwaliteit van leven.

Als argument in de keuze voor block/replace kan worden genoemd dat de keuzemogelijkheden in dosering van levothyroxine groot zijn (diverse tabletten met doseringsstapjes van 12,5 µg zijn beschikbaar). Bij de monotherapiemethode zijn van thiamazol alleen tabletten van 5, 10 en 30 mg beschikbaar, waarmee het niet altijd mogelijk is een stabiele eenmaal daagse dosis te bereiken. De tabletten thiamazol 5 mg zijn niet beschikbaar als geregistreerd geneesmiddel, maar als doorgeleverde bereiding. Als aanvullend argument in de keuze voor block/replace therapie kan worden genoemd dat het aannemelijk is dat patiënten gezien de gemiddeld hogere startdosering van thyreostaticum eerder euthyreoot zullen zijn. Dit leidt mogelijk tot sneller herstel van de klinische symptomen en minder controles. Daarentegen is het aannemelijk dat monotherapie minder kans op bijwerkingen geeft dan block/replace omdat de dosering thyreostaticum hierbij lager is. Er is geen bewijs dat agranulocytose voorkomen kan worden door het meten van leukocyten. Er is daarom geen reden om routinematig leukocyten te controleren.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Patiënten spreken soms een voorkeur uit voor monotherapie omdat daarmee zowel het aantal medicamenten als de totale dosis thyreostaticum lager zijn. Deze voorkeur is rationeel en moet afgewogen worden tegen het nadeel van het mogelijk minder snel bereiken van biochemische euthyreoïdie en een biochemisch minder stabiele instelling waardoor er mogelijk meer frequente controles vereist zijn.

Kosten (middelenbeslag)
Niet relevant; de kosten zijn vergelijkbaar voor beide regimes omdat de kosten voor levothyroxine laag zijn.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De aanbeveling is onveranderd ten opzichte van de oude richtlijn. Derhalve worden geen problemen met implementatie verwacht.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Er zijn geen duidelijke verschillen in recidiefkans tussen block/replace en monotherapie. Voordelen van monotherapie zijn het gebruik van minder medicijnen en een lager risico op bijwerkingen, waaronder huiduitslag en mogelijk een verlaagd risico op agranulocytose. Mogelijke voordelen van block/replace therapie zijn een snellere biochemische instelling met sneller resolutie van symptomen en minder controles. Deze afwegingen kunnen met de patiënt besproken worden om samen tot een behandelkeuze te komen.

Onderbouwing
Achtergrond
Conclusies
Samenvatting literatuur
Zoeken en selecteren
Referenties
Evidence tabellen
Verantwoording
Bijlagen

https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... raves.html

Behandeling Graves tijdens de zwangerschap
Beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag
Wat is de meest optimale medicamenteuze behandeling bij een eerste episode van Graves’ hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap?
Aanbeveling
Behandel Graves’ hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap niet met block/replace, maar behandel met monotherapie.

Behandel Graves’ hyperthyreoïdie in het eerste trimester van de zwangerschap met PTU.
Voor het vervolg van de zwangerschap is er geen voorkeur voor PTU of thiamazol.

Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Op grond van de beschikbare literatuur zijn er ten aanzien van het risico op congenitale afwijkingen naar de mening van de werkgroep voldoende aanwijzingen om enige voorkeur voor PTU boven thiamazol als behandeling bij een eerste episode van thyreotoxicose tijdens de zwangerschap te adviseren. Voor de overige onderzochte maternale en perinatale uitkomsten heeft de werkgroep niet vastgesteld dat er een verschil is tussen PTU en thiamazol. De bewijskracht is voor de meeste uitkomsten als zeer laag gewaardeerd. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat het niet meer als ethisch gezien kan worden om het in een RCT te onderzoeken. Met observationeel onderzoek is het echter zeer lastig om tot een hogere bewijskracht te komen.

Het risico op congenitale aandoeningen was verhoogd bij het gebruik van thiamazol ten opzichte van geen thyreostaticum en is als laag gewaardeerd. Dit waren afwijkingen aan de foetale schedel, aplasia cutis, en ook andere congenitale aandoeningen zoals oesofagusatresie en choane-atresie. Eenzelfde associatie werd gevonden voor PTU gebruik, maar dit effect was aanzienlijk kleiner. Daarnaast lijken de beschreven congenitale afwijkingen ernstiger bij thiamazol. Gebruik van PTU geeft echter weer een risico op acuut leverfalen, maar dit risico is zeer klein. Al met al hebben bovenstaande overwegingen, gezien de consistentie in de literatuur en de ernst van de uitkomsten, ondanks de lage bewijskracht geleid tot de huidige aanbeveling. De studies hebben overigens niet gekeken in hoeverre iemand goed was ingesteld, zodat de bijdrage van een slechte regulatie op het ontstaan van congenitale afwijkingen niet kan worden beoordeeld. Chirurgie dient overwogen te worden in geval van allergieën of bij een contra-indicatie voor thyreostatica, bij vrouwen die hoge doses thyreostatica behoeven en bij patiënten die niet therapietrouw zijn.

Waarden en voorkeuren van patiënten
Voor patiënten is er geen duidelijke voorkeur voor het gebruik van PTU of thiamazol.

Kosten (middelenbeslag)
De gemiddelde prijs per dag is voor PTU 0,11 euro en voor thiamazol 0,06 euro. De werkgroep is van mening dat het kostenaspect geen rol speelt in de geformuleerde aanbeveling.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Omdat PTU minder vaak voorgeschreven wordt, heeft de werkgroep ervoor gekozen om een handvat te bieden aangaande de omzetting van thiamazol naar PTU en vice versa. Omdat studies ontbreken betreft het hier een handvat gebaseerd op de mening van de werkgroep.

Er zijn hier 3 scenario’s mogelijk:
1. Voor de zwangerschap al behandeld voor M Graves.
2. M Graves vastgesteld in het eerste trimester.
3. M Graves vastgesteld na het eerste trimester.

Ad1: Indien mogelijk voorafgaand aan zwangerschap al behandelen met PTU in plaats van thiamazol, anders na bevestiging van zwangerschap thiamazol omzetten naar PTU (de relatieve werking van thiamazol versus PTU is 1:7,5 à 10; dat wil zeggen 10 mg thiamazol is vergelijkbaar met 75 à 100 mg PTU).
Ad2: Start met PTU. Vanaf week 12 tot 16 PTU eventueel omzetten naar thiamazol of anders doorbehandelen met PTU.
Ad3: Start met thiamazol in de laagst mogelijk dosering.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
De werkgroep adviseert PTU boven thiamazol voor de behandeling van een eerste episode van hyperthyreoïdie in het eerste trimester van de zwangerschap. Houdt er rekening dat bij een behandeling gedurende de zwangerschap de medicatie vaak verlaagd dan wel afgebouwd kan worden. Ondanks de zeer lage bewijslast is de werkgroep tot dit advies gekomen. Hier zijn twee belangrijke argumenten voor: 1. Er zijn geen nadelen aan het gebruik van PTU boven thiamazol vastgesteld. Acuut leverfalen is het enige bekende nadeel van PTU, maar dit risico is zeer klein: 2. Het belang van de uitkomst (optreden van congenitale afwijkingen) is groot.

Onderbouwing
Achtergrond
Conclusies
Samenvatting literatuur
Zoeken en selecteren
Referenties
Evidence tabellen
Verantwoording
Bijlagen

https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... schap.html


De rest van deze richtlijn is - tot op heden - onveranderd.



.
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

Herziening richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2022

Bericht door ineke »

Hieronder een aantal van de modules.
Onderaan de link naar de gehele richtlijn met de modules uitgewerkt.

Bron: Federatie Medisch Specialisten


Herziening richtlijn Schildklierfunctiestoornissen
13 MEI 2022

Zeven modules van de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen zijn gewijzigd en twee modules zijn toegevoegd in de Richtlijnendatabase.
Deze aanpassingen zijn gedaan omdat deze onderwerpen nog steeds veelvuldig als knelpunt worden ervaren, waarbij er nieuwe wetenschappelijke literatuur is verschenen in de afgelopen jaren die in de richtlijn is verwerkt.



Deze modules zijn gewijzigd:

Biochemische bepalingen schildklierfunctiestoornissen
Behandeling klinische hypothyreoïdie
Behandeling subklinische hypothyreoïdie
TSH range tijdens de zwangerschap
Geïsoleerde hypothyroxinemie zwangerschap
TPO-schildklierantistoffen zwangerschap
Matig-ernstige Graves’ orbitopathie


Waar gaat deze richtlijn over?
Deze richtlijn richt zich op wat volgens de huidige maatstaven de beste zorg is voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen. In de richtlijn komen de volgende onderwerpen aan de orde:

De diagnostiek van schildklierfunctiestoornissen
De behandeling van schildklierfunctiestoornissen
Schildklierfunctiestoornissen in de zwangerschap en na de bevalling
De organisatie van de zorg rondom een patiënt met schildklierstoornissen

Voor wie is de richtlijn bedoeld?
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

Voor patiënten
De schildklier maakt een hormoon dat de stofwisseling stimuleert.
Als de schildklier te traag werkt (hypothyreoïdie) kan dit klachten geven zoals kouwelijkheid, traagheid, haaruitval, gezwollen oogleden, droge huid.
Een schildklier kan ook te hard werken, waardoor de stofwisseling versnelt (hyperthyreoïdie). Dit geeft de volgende klachten: hartkloppingen, zweten, afvallen, gejaagd gevoel.
Te weinig of teveel schildklierhormoon kan tijdens de zwangerschap schadelijk zijn voor de moeder en voor het ongeboren kind.

Hoe is de richtlijn tot stand gekomen?
Het initiatief voor de richtlijn is afkomstig van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). De richtlijn is opgesteld door een multidisciplinaire commissie met vertegenwoordigers vanuit de internisten, huisartsen, arbeids- en bedrijfsgeneeskundigen, chirurgen, klinisch chemici, nucleair geneeskundigen, gynaecologen en de patiëntenorganisatie Schildklierorganisatie Nederland (SON).


Biochemische bepalingen bij schildklierfunctiestoornissen
Beoordeeld: 01-11-2021
Uitgangsvraag
Wat is het gewenste gebruik van biochemische bepalingen in het kader van diagnostiek van schildklierfunctiestoornissen?

Aanbeveling
De eerste biochemische test om schildklierdysfunctie uit te sluiten is het meten van de serum TSH-concentratie. Voor de bepaling van TSH wordt gebruik gemaakt van een sandwich immunoassay.

Wanneer sprake is van een afwijkende TSH-concentratie of bij een klinisch sterk vermoeden op een zeldzame schildklierfunctiestoornis of hypofysedysfunctie, is bepaling van de FT4-concentratie van belang. Wanneer het laboratorium niet de referentie methode voert is het van belang dat de juiste referentie-intervallen gehanteerd worden.

Bij ongebruikelijke combinaties van TSH en FT4 dienen analytische interferenties te worden uitgesloten.

Het bepalen van de FT3-concentratie is alleen in specifieke gevallen aangewezen. Bij een onmeetbaar laag TSH met FT4-concentraties binnen het referentieinterval is een FT3 bepaling relevant om te onderzoeken of er sprake is van T3-toxicose. De (F)T3-concentratie is ook van toegevoegde waarde wanneer aan een van de schildklierhormoonresistentiesyndromen wordt gedacht. Voor (F)T3 is een referentie methode beschikbaar, maar geen gedefinieerd of geharmoniseerd referentie interval. Het is dan ook belangrijk dat ieder laboratorium zich er van vergewist het juiste interval te gebruiken.

Overwegingen


TSH

Wanneer TSH bepalen?
De eerste biochemische test om schildklierdysfunctie uit te sluiten is het meten van de serum TSH-concentratie. Een TSH-concentratie binnen het referentie-interval sluit primaire schildklierdysfunctie vrijwel uit (negatief voorspellende waarde 99,7%) (Rege, 1996; Wiersinga, 1986; Wiersinga, 2003).

Zeldzame entiteiten waarbij er een dysfunctie is van de schildklierhormoonhuishouding kunnen gepaard gaan met een TSH-concentratie binnen het referentie-interval. Tot deze ziektebeelden behoren een centrale hypothyreoïdie, een TSH-producerend hypofyseadenoom (TSH-oma) of schildklierhormoonresistentiesyndromen (schildklierhormoonresistentie ten gevolge van een mutatie in het gen dat codeert voor de schildklierhormoonreceptor (THRB of THRA; deficiëntie in de schildklierhormoontransporter MCT8 of OATP1C1; deficiëntie in SBP2)).


Assays
Anno 2020 wordt voor de bepaling van TSH voornamelijk gebruik gemaakt van de 3e generatie sandwich immunoassay.
Deze generatie heeft een functionele sensitiviteit (de laagst betrouwbaar te meten concentratie) rond 0.01 tot 0.02 mIU/l (Spencer, 2017). Er zijn grote verschillen in de kalibratie tussen de verschillende immunochemische methoden voor schildklier parameters.
Voor TSH is om deze reden vanuit The International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine een harmonisatie traject gestart (Thienpont, 2017). Standaardisatie van de TSH bepaling is helaas nog niet mogelijk, gegeven het ontbreken van een referentie methode.

Standaardisatie moet er voor zorgen dat uitslagen vergelijkbaar zijn tussen laboratoria. Omdat harmonisatie nog geen feit is moet het laboratorium zich er van vergewissen dat het de juiste referentie-intervallen voert. In de ideale situatie wordt een betrouwbaar referentie interval vastgesteld door in de eigen populatie volgens de daarvoor geldende criteria een aantal bepalingen te doen met de eigen assays. Het is namelijk niet per definitie waar dat een door de leverancier voorgesteld interval van toepassing is op de populatie waarin metingen worden gedaan (Kratzch, 2005; Barth, 2018; Naafs, 2020).


Interpretatie
Binnen de algemene populatie zijn TSH-waarden lognormaal verdeeld (Hollowoell, 2002).
Binnen een individu ligt het TSH-referentiegebied nauwer onder fysiologische omstandigheden (Hadlow, 2013).
Zaken als tijdstip op de dag en vasten kunnen leiden tot fysiologische veranderingen binnen één individu.

Een verhoogde serum TSH-concentratie wijst meestal op een tekort aan schildklierhormoon. De oorzaak is bijna altijd in de schildklier gelegen. Een verhoogde serum TSH-concentratie die gepaard gaat met een verlaagde FT4-concentratie past bij een primaire hypothyreoïdie. Een verlaagde serum TSH-concentratie die gepaard gaat met een verhoogde FT4-concentratie past bij een thyreotoxicose. Een verhoogde of verlaagde serum TSH-concentratie met een normaal serum FT4 past respectievelijk bij een subklinische hypo- of hyperthyreoïdie.

Bij een centrale hypothyreoïdie kan echter ook een verhoogde TSH-waarde (tot 15 mIU/L) voorkomen (Persani, 2000); een veranderde glycosylering van het TSH-molecuul leidt tot een TSH dat minder bioactief is. Een verhoogd TSH kan ook uiting zijn van een TSH-oma, hetgeen dan gepaard gaat met verhoogde FT4-concentraties. (Figuur 1 laat veel voorkomende combinaties en de interpretatie zien).

Andere factoren kunnen de productie of secretie van TSH beïnvloeden (zie tabel 1).


Verder kan een verhoogd TSH het gevolg zijn van macro-TSH. Dit is het gevolg van binden van TSH aan immuunglobulines, vergelijkbaar met macro-prolactine.
Belangrijk is te weten dat macro-TSH frequent voorkomt in de populatie die wordt verdacht van subklinische hypothyreoïdie (0.5 tot 3.0%, afhankelijk van de populatie) (Mills, 2013; Giusti, 2017; Hattori, 2016; Hattori, 2015). PEG precipitatie is een veelgebruikt en relatief eenvoudig protocol om macro-TSH aan te tonen, waarbij het laboratorium de methode specifieke afkapwaarde dienst vast te stellen.
Uiteraard kunnen ook andere antistoffen de uitslag beinvloeden zoals heterofiele of humaan-anti-muis antistoffen (HAMA) indien het detectieantilichaam in muizen is opgewerkt (Bolstad, 2013).

Uiteraard moet bij een niet verwachte combinatie van uitslagen nagegaan worden of er sprake is van interferentie in één of meerdere van de biochemische metingen. Een uitgebreid algoritme is beschreven (Favresse, 2018). Hierbij moet worden genoemd dat de interferentie van biotine in streptavidine/biotine afhankelijke methoden anno 2021 grotendeels is opgelost voor de gangbare immunochemische platforms (Moerman, 2020).


Als er sprake is van schildklierhormoon antistoffen is het vaak assay specifiek, en geeft herhaalde meting op een tweede platform vaak een juiste uitslag (Zouwail, 2008). De overige vormen van interferentie komen minder vaak tot zelden voor, of zijn methode specifiek (e.g. ruthenium antistoffen vormen enkel in de Elecsys assay een probleem).


Tabel 1
Effecten van geneesmiddelen op analytische en pre-analytische factoren van belang bij de interpretatie van biochemische parameters in het kader van de diagnostiek van stoornissen in de schildklierhormoonhuishouding


Figuur 1 Biochemische bepalingen bij schildklierfunctiestoornissen
Afbeelding



FT4

Wanneer FT4 bepalen?
Wanneer sprake is van een afwijkende TSH-concentratie of bij een klinisch sterk vermoeden op een zeldzame schildklierfunctiestoornis of hypofysedysfunctie, is bepaling van de FT4-concentratie in het serum van belang. De vrije hormoonfractie is beschikbaar voor opname in de weefsels en omzetting naar het bioactieve hormoon T3.


Assays
Voor FT4 is een referentie methode beschikbaar (van Houcke, 2011) (evenwichtsdialyse, gevolgd door isotoop dilutie vloeistofchromatografie - massaspectrometrie) en een gedefinieerd referentie interval voor volwassenen (13,5 tot 24,3 pM). FT4 wordt echter in het merendeel van de laboratoria met een competitieve immunoassay gemeten. Wanneer het laboratorium niet de referentie methode voert is het van belang dat de juiste referentie-intervallen gehanteerd worden want er zijn grote verschillen in de kalibratie van de methoden (de Grande, 2017).
Het overnemen van referentie-intervallen zoals deze door de fabrikant van de test worden aangeleverd (bijvoorbeeld. uit een bijsluiter) is niet voldoende (ISO15189:2012, normelement 5.5.2). Immers, de bias van een methode ten opzichte van de referentie methode wordt niet altijd gereflecteerd in de meegeleverde referentie-intervallen (de Grande, 2017).


Interpretatie (danwel interferentie)
Binnen 1 persoon zijn FT4 en TSH aan elkaar gekoppeld (Hadlow, 2013).

Een verhoogde serum FT4-concentratie die gepaard gaat met een verlaagde TSH-concentratie past bij een thyreotoxicose. Een verlaagde serum FT4-concentratie die gepaard gaat met een verhoogde TSH-concentratie past bij een primaire hypothyreoïdie.

Ongebruikelijk is een situatie waarbij de serum FT4-concentratie verhoogd of verlaagd is bij een normale TSH-concentratie.
Een verhoogde serum FT4-concentratie met een normaal TSH-concentratie kan uiting zijn van analytische interferenties. Dit dient eerst te worden uitgesloten alvorens verder onderzoek wordt gedaan.
Antistoffen tegen schildklier hormoon (T3 en T4) zijn relatief prevalent (13% in een cohort met hematologische maligniteiten onder behandeling met TK inhibitors (Mondello, 2016), 5% in zwangere vrouwen (Benvenga, 2019), maar vormen zelden een bron van interferentie.
Alternatieve verklaringen zijn een TSH-producerend hypofyseadenoom, FDH (familiale dysalbuminemische hyperthyroxinemie) of schildklierhormoonresistentie (ten gevolge van een mutatie in THRB; resistance to thyroid hormone beta (RTH-b)).
In FDH, een entiteit die het gevolg is van een mutatie in albumine, leidt in de meeste assays tot een verhoogde serum FT4-concentratie.
Heparine en low-molecular weight heparin (LMWH) kunnen leiden tot een toename in vrije vetzuurconcentraties, hetgeen meer uitgesproken wordt in omstandigheden waarbij er hoge triglyceridenconcentraties zijn, die T4 verdringen van het TBG in vitro, resulterend in verhoogde FT4-concentraties in vitro.
Bij een onverwacht hoge FT4-concentratie en verdenking op heparine interactie kan totaal T4 gemeten worden; dit is dan niet afwijkend.
Een verlaagde serum FT4-concentratie met een normale TSH-concentratie kan uiting zijn van een centrale hypothyreoïdie (Figuur 1).
Tevens kan dit uiting zijn van interferentie van medicamenten in de assays (Tabel 1).



T3

Wanneer T3 bepalen?
Het bepalen van de (F)T3-concentratie is alleen in specifieke gevallen aangewezen. De (F)T3-concentratie kan in bepaalde gevallen behulpzaam zijn bij de differentiaal diagnose (bijvoorbeeld onderscheid tussen M. Graves versus thyreoiditis).
Bij een onmeetbaar laag TSH met FT4-concentraties binnen het referentieinterval is een (F)T3 bepaling zeker relevant om te onderzoeken of er sprake is van T3-toxicose.
De (F)T3-concentratie is ook van toegevoegde waarde wanneer aan een van de schildklierhormoonresistentiesyndromen wordt gedacht.


Assays
Voor T3 is een referentie methode beschikbaar (Thienpont, 2005) (isotoop dilutie vloeistofchromatografie – massaspectrometrie), maar er is geen gedefinieerd of geharmoniseerd referentie interval beschikbaar.
Het is dan ook belangrijk dat ieder laboratorium zich er van vergewist het juiste interval te gebruiken. Voor FT3 is geen referentie methode en gedefinieerd/geharmoniseerd referentieinterval beschikbaar, en ook daar is het belangrijk dat ieder laboratorium zich er van vergewist het juiste interval te gebruiken.


Interpretatie (danwel interferentie)
In situaties waarin de serum TSH-concentratie is verlaagd en de serum concentratie FT4 normaal is, kan het serum (F)T3-concentratie bepaald worden.
Een verlaagde serum TSH-concentratie met normale FT4-concentratie kan passen bij een T3-toxicose. T3-toxicose kan voorkomen bij een autonome nodus, een multinodulair struma en een beginnende M. Graves.
Biochemisch wordt dit gekenmerkt door een verhoogd (F)T3 in combinatie met een onderdrukt TSH en normaal FT4 bij een T3 toxicose.

In de context van bepaalde klinische verschijnselen is een verhoogde serum T3-concentratie met een verlaagde of laag-normale serum FT4-concentratie en een normale serum TSH-concentratie passend bij MCT8 deficiëntie.
Daarnaast leidt schildklierhormoonresistentie ten gevolge THRA mutatie tot specifieke klinische verschijnselen.
Biochemisch wordt dit beeld gekenmerkt door een veranderde (F)T3/(F)T4 ratio waarbij (F)T3 verhoogd en (F)T4 verlaagd is bij een niet afwijkend TSH.
Een verlaagde serum (F)T3-concentratie bij een normaal of verhoogde serum FT4-concentratie kan passen bij een minder efficiënte omzetting van T4 naar T3.
Dit kan passen bij gebruik van amiodaron, propranolol of steroïden. Uiteraard kan ook in de (F)T3 bepaling interferentie optreden; deze zijn vaak gelijk van aard en presentatie als interferenties in de (F)T4 bepaling.
Zoals benoemd zijn antistoffen tegen schildklier hormoon relatief prevalent maar vormen zelden een bron van interferentie (zie voor meer informatie de interpretatie paragraaf FT4).

Onderbouwing

Behandeling subklinische hypothyreoïdie bij schildklierfunctiestoornissen
Beoordeeld: 01-11-2021
Uitgangsvraag
Is het wenselijk om patiënten met subklinische hypothyreoïdie te behandelen met levothyroxine?

Aanbeveling
Bepaal eerst het TSH opnieuw bij een subklinische hypothyreoïdie, gegeven het fluctueren van TSH.

Het TSH moet gezien worden als een spectrum, waarbij een hoger TSH meer reden geeft tot behandeling, waarbij deze afkapwaarden een indicatie geven:

TSH < 7 mIU/L: bij TSH < 7 mIU/L is er onvoldoende steun in de literatuur om behandeling te starten
TSH 7 tot 10 mI L: proefbehandeling kan overwogen worden bij patiënten jonger dan 70 jaar en aanwezigheid van klachten.
TSH > 10 mIU/L: proefbehandeling met levothyroxine kan worden overwogen bij patiënten jonger dan 70 jaar.
Geef bij patiënten boven de 70 jaar met een TSH >10 niet standaard levothyroxine, hoewel dit in specifieke situaties (zeer suggestieve klachten voor hypothyrïodie) wel overwogen kan worden.

Als een proefbehandeling van minimaal drie maanden wordt gestart vanwege klachten, dient een dergelijke behandeling alleen in geval van verbetering van klachten te worden gecontinueerd.


Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De studie van Stott (2017) is de enige beschikbare RCT. Het is niet mogelijk om uitsluitend op basis van deze RCT een aanbeveling te geven, vanwege het kleine aantal events, de zeer milde subklinische hypothyreoïdie van de geïncludeerde patiënten en de korte follow-up periode. Daarom zijn er cohort studies geïncludeerd. Deze studies maken veelal onderscheid tussen volwassen en ouderen, waarbij een grens van 65 of 70 jaar wordt gehanteerd.
Bij volwassenen lijkt behandeling met levothyroxine het risico op overlijden te verlagen; dit is niet het geval bij ouderen. Ook wordt er geen consistente associatie gevonden tussen levothyroxine en het ontstaan van cardiovasculaire ziekten. Hoewel de meeste studies zijn gebaseerd op recepten voor levothyroxine en niet op het daadwerkelijke gebruik ervan, laat Razvi (2012) zien dat 93,6% van de patiënten met een voorschrift de levothyroxine ook daadwerkelijk gebruikt.
De bewijskracht van de literatuur is als laag tot zeer laag beoordeeld, voornamelijk door het observationele design. Bij deze harde uitkomstmaten, waarbij een lange follow-up essentieel is, zal het lastig zijn om een RCT uit te voeren en op een hogere bewijskracht te komen.


Na het uitvoeren van de literatuursearch is er een tweede RCT verschenen naar behandeling van subklinische hypothyreoïdie bij ouderen (≥ 80 jaar) (Mooijaarts, 2019).
Patiënten met subklinische hypothyreoïdie (TSH: 4,6-19,9 mIU/L) werden gerandomiseerd naar levothyroxine (n=112) of placebo (n=139). De gemiddelde TSH waarde was 6,4 ± 1,8 en 6,3 ± 1,9 in de interventie en controlegroep respectievelijk.
Het ontstaan van cardiovasculaire uitkomsten is meegenomen als een secundaire uitkomstmaat. In totaal hebben 7 personen (6,3%) in de levothyroxinegroep en 14 (10,1%) in de controlegroep een cardiovasculair event (fataal en niet fataal) gehad (HR: 0,61 (95%BI: 0,24 tot 1,50)).


In 2018 heeft Feller een systematische review gepubliceerd naar het effect van levothyroxine op vele uitkomstmaten zoals kwaliteit van leven, depressie en cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, BMI) bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. Deze review includeerde 21 studies, met in totaal 2.192 volwassenen en ouderen (gemiddelde leeftijd varieerde tussen 32-74 jaar) die data leverden voor een of meerdere eindpunten.
De interventieperiode varieerde tussen 3 maanden en 18 maanden. Er werd geen effect gevonden van levothyroxine op kwaliteit van leven, vermoeidheid, depressie, cognitieve functie, spiersterkte, bloeddruk en BMI. Hierbij is geen onderscheid gemaakt tussen volwassenen en ouderen.


De studies zijn allemaal uitgevoerd in patiënten met een milde subklinische hypothyreoïdie, wat mogelijk resulteert in een onderschatting van de associatie.
Bij een hoge TSH waarden is er de kans om in de toekomst hypothyreoïdie te ontwikkelen. Een nadeel is het risico op overbehandeling en medicalisering, wees daarom bewust van de start dosering en zorg voor een tijdige evaluatie.



Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Patiënten met een verhoogde TSH en klachten hebben vaak de wens om behandeld te worden.

Kosten (middelenbeslag)
De kosten voor levothyroxine zijn relatief laag.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Behandeling met levothyroxine is haalbaar, dit gebeurd nu ook al op grote schaal. Echter, een groot deel van de patiënten die nu wordt behandeld is niet goed ingesteld (Tayler, 2014).


Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De studies laten geen effect zien van levothyroxinebehandeling op intermediaire en harde uitkomstmaten bij een patiënten met een subklinische hypothyreoïdie. Bij volwassenen onder de 70 jaar zou levothyroxine het risico op mortaliteit mogelijk verlagen maar de bewijskracht hiervoor is laag. De studies hebben voornamelijk patiënten geïncludeerd met een milde subklinische hypothyreoïdie (TSH < 10 mIU/L), er zijn dus nauwelijks data over het effect in de subgroep met TSH > 10mIU/L.

Er is geen indicatie om patiënten boven de 70 jaar te behandelen met levothyroxine. Aanwezigheid van TPO antistoffen is niet meegenomen in deze onderzoeksvraag. De werkgroep is van mening dat bepaling hiervan kan helpen bij het achterhalen van de oorzaak van subklinische hypothyreoïdie.


Gegeven het fluctueren van TSH wordt geadviseerd om bij een subklinische hypothyreoïdie deze waarde allereerst eenmalig opnieuw te bepalen.
De TSH waarde moet gezien worden als een spectrum, waarbij de noodzaak voor behandeling groter wordt, naarmate de TSH hoger wordt.
Gegeven de literatuur heeft de werkgroep gekozen voor (arbitraire) grenzen van 7 en 10 mIU/L (Rodondi, 2005).
Bij een TSH boven de 10 mIU/L kan een behandeling overwogen worden.
Bij een TSH tussen 7 en 10 mIU/L kan bij aanwezigheid van klachten eveneens een behandeling overwogen worden.
Bij een TSH waarden tot 7 mIU/L is er geen indicatie voor een behandeling.
Bij persisterende subklinische hypothyreoïdie en klachten kan in samenspraak met de patiënt een proefbehandeling van minimaal drie maanden worden gestart; een dergelijke behandeling dient alleen in geval van verbetering van klachten te worden gecontinueerd.


Onderbouwing

https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... issen.html

Subklinische hyperthyreoïdie
Beoordeeld: 30-08-2021
Uitgangsvraag
[Revisie 2012]

Subklinische hyperthyreoïdie

Aanbeveling
Naar de mening van de werkgroep dienen patiënten met een onderliggend schildklierlijden en een bij herhaling aangetoonde subklinische hyperthyreoïdie (m.n. indien de TSH-spiegel < 0,1 mU/l bedraagt) te worden behandeld indien er symptomen van hyperthyreoïdie bestaan, wanneer er atriumfibrilleren (en/of andere cardiale pathologie) aanwezig is, of wanneer er sprake is van een verminderde botdichtheid.
Aan dit advies liggen pathofysiologische en epidemiologische overwegingen ten grondslag.

Naar de mening van de werkgroep zijn wel en niet behandelen bij overige patiënten met endogene subklinische hyperthyreoïdie beide te verdedigen opties. Bij het maken van een keuze dienen naar de mening van de werkgroep de menopauzestatus en de leeftijd van de patiënt te worden betrokken.
De werkgroep adviseert postmenopauzale vrouwen en personen ouder dan 60 jaar te behandelen, m.n. indien de TSH-spiegel < 0,1 mU/l bedraagt.
Wanneer tot een expectatief beleid wordt besloten, wordt jaarlijkse controle aanbevolen.


https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... o_die.html

Overige wijzigingen:
Matig-ernstige Graves’ orbitopathie bij schildklierfunctiestoornissen
Beoordeeld: 01-11-2021
https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... issen.html


TSH range tijdens de zwangerschap bij schildklierfunctiestoornissen
Beoordeeld: 01-11-2021
https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... issen.html


TPO-schildklierantistoffen zwangerschap bij schildklierfunctiestoornissen
Beoordeeld: 01-11-2021
https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... issen.html


Geïsoleerde hypothyroxinemie zwangerschap bij schildklierfunctiestoornissen
Beoordeeld: 01-11-2021
https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... issen.html

Thyreotoxische crise
Beoordeeld: 30-08-2021
https://richtlijnendatabase.nl/richtlij ... crise.html


De gehele hernieuwde richtlijn:
https://richtlijnendatabase.nl/pdf?g=129&m=11759


.
Plaats reactie