T4+T3-combinatietherapie: een onopgelost probleem van toenemende omvang en complexiteit

Graag met vermelding van de bron
Plaats reactie
ineke
Berichten: 484
Lid geworden op: 08 nov 2014, 17:53

T4+T3-combinatietherapie: een onopgelost probleem van toenemende omvang en complexiteit

Bericht door ineke »

Endocrinology and Metabolism
Recensie-artikel Schildklier
Endocrinologie en metabolisme - September 2021;
Open Access Peer-reviewed




Wilmar M. Wiersinga
Afdeling Endocrinologie, UMC Amsterdam, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland

T4+T3-combinatietherapie: een onopgelost probleem van toenemende omvang en complexiteit

ABSTRACT
Een combinatietherapie met thyroxine (T4)+trijoodthyronine (T3) kan worden overwogen bij aanhoudende symptomen ondanks een normaal serumthyroïdstimulerend hormoon bij met levothyroxine (LT4) behandelde hypothyreoïdiepatiënten. Combinatietherapie heeft de laatste twee decennia aan populariteit gewonnen, vooral in landen met een relatief hoog bruto binnenlands product. Ook de prevalentie van aanhoudende symptomen is toegenomen; de meest voorkomende zijn klachten over energieniveaus en vermoeidheid (80% tot 90%), gewichtsbeheersing (70% tot 75%), geheugen (60% tot 80%) en stemming (40% tot 50%). Pathofysiologische verklaringen voor aanhoudende problemen zijn onrealistische patiëntverwachtingen, comorbiditeiten, somatische symptomen, gerelateerde aandoeningen (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM-5]), auto-immuun neuro-inflammatie en laag weefsel T3. Er is redelijk indirect bewijs voor de laatste oorzaak (het T3-gehalte in weefsel en in het bijzonder T3-gehalte in de hersenen wordt genormaliseerd door T4+T3, niet alleen door T4), maar de andere oorzaken worden in de huidige praktijk als relevanter beschouwd. Mogelijk heeft dit te maken met de 'hype' die is ontstaan rondom T4+T3-therapie. Hoewel er meer en beter opgezette onderzoeken nodig zijn om de werkzaamheid van de T4+T3-combinatie te valideren, moet de behandeling van aanhoudende symptomen ook gericht zijn op alternatieve oorzaken. Het verbeteren van de arts-patiëntrelatie en het opnemen van meer en betere informatie is cruciaal. Ontevredenheid over de uitkomsten van T4-behandeling voor subklinische hypothyreoïdie kan bijvoorbeeld worden verwacht, aangezien recente onderzoeken hebben aangetoond dat LT4 nauwelijks effectief is in het verbeteren van symptomen die verband houden met subklinische hypothyreoïdie.

INVOERING
In 1996, 25 jaar geleden, hebben Escobar-Morreale et al. [ 1 , 2 ] meldden dat alleen gecombineerde behandeling met thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) euthyreoïdie herstelde (zoals beoordeeld aan de hand van normale T4- en T3-weefselinhoud) in alle weefsels van ratten die thyreoïdectomie hadden ondergaan. In 2006, 15 jaar geleden, werd een meta-analyse uitgevoerd van 11 gerandomiseerde klinische onderzoeken uitgevoerd tussen 1999 en 2005, waarbij T4+T3-combinatietherapie en T4-monotherapie werden vergeleken; het vond geen verschil in de uitkomsten van beide behandelingsmodaliteiten, noch in effectiviteit noch in veiligheid [ 3 ]. Verder publiceerde de European Thyroid Association (ETA) in 2012, 10 jaar geleden, de eerste richtlijn over T4+T3-combinatietherapie [ 4 ].

Bij gebrek aan bewijs dat de superioriteit van T4+T3-combinatietherapie aantoont, bleef de interesse in de combinatie toch groeien, met name omdat het mogelijk aanhoudende symptomen zou kunnen oplossen die optreden bij 5% tot 15% van de hypothyreoïde patiënten ondanks behandeling met levothyroxine (LT4) en het bereiken van een normaal niveau van schildklierstimulerend hormoon (TSH) [ 5 , 6]. T4+T3-therapie werd behoorlijk populair. De ETA-richtlijnen van 2012 werden specifiek aangeboden om de veiligheid te verbeteren en om willekeurig gebruik van T4+T3-combinatietherapie tegen te gaan, die "kan worden beschouwd als een experimentele benadering bij conforme LT4-behandelde hypothyreoïde patiënten die aanhoudende klachten hebben ondanks serum-TSH-waarden binnen het referentiebereik , op voorwaarde dat ze eerder steun hebben gegeven om de chronische aard van hun ziekte aan te pakken en de bijbehorende auto-immuunziekten zijn uitgesloten” [ 4 ].

Welke vooruitgang is er de afgelopen tien jaar geboekt? Uiteraard weinig, aangezien het aandeel ontevreden patiënten is toegenomen evenals het aantal voorschriften voor T4+T3-combinatietherapie. Het blijft onvolledig begrepen waarom een subgroep van hypothyreoïde patiënten op T4-monotherapie aanhoudende klachten heeft [ 7 ]. In deze review bespreken we de prevalentie van hypothyreoïdie en de behandeling ervan met T4 of T4+T3, evenals de aard en pathofysiologie van aanhoudende symptomen op T4 ondanks een normale TSH. Ook stellen we voor hoe om te gaan met aanhoudende symptomen, waaronder T4+T3-combinatietherapie. We beperken ons grotendeels tot de literatuur van de afgelopen 5 jaar, aangezien eerdere artikelen al uitgebreid zijn beoordeeld [ 8 , 9 ].


T4+T3 COMBINATIETHERAPIE: EEN KWANTITATIEVE AANPAK
Prevalentie van openlijke en subklinische hypothyreoïdie
Hypothyreoïdie is een veel voorkomende ziekte die 5 tot 10 keer vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen. De wereldwijde prevalentie van openlijke hypothyreoïdie in de algemene bevolking varieert tussen 0,2% en 5,3% in Europa en 0,3% en 3,7% in de VS ( Tabel 1 ) [ 10 ]. De prevalentiecijfers uit de VS zijn afkomstig van bevolkingsonderzoeken en een gezondheidsbeurs over de hele staat [ 11 , 12 ]. De Europese cijfers zijn ontleend aan twee meta-analyses van gepubliceerde bevolkingsonderzoeken [ 13 , 14 ] en een nationaal onderzoek in Spanje [ 15 ]. De Japanse gegevens zijn verkregen bij een algemene gezondheidscontrole [ 16], en de Koreaanse gegevens komen uit de zesde Korea National Health and Nutrition Examination Survey [ 17 , 18 ].

tabel 1
Prevalentie van niet-gediagnosticeerde openlijke en subklinische hypothyreoïdie
https://www.e-enm.org/journal/view.php? ... m-2021-501


Prevalentie van behandelde hypothyreoïdie
Is er enig bewijs voor een toenemende prevalentie in de afgelopen decennia? Epidemiologische studies in dit opzicht zijn beperkt. De meeste zijn gebaseerd op gegevens die zijn verkregen uit databases voor het voorschrijven van geneesmiddelen en ontslag uit ziekenhuizen. De Thyroid Epidemiology Audit and Research Study (TEARS) studie uit Schotland rapporteerde een toename van 63% in de prevalentie van behandelde hypothyreoïdie in de periode 1994-2001 van 3,1% tot 5,1% voor vrouwen en van 0,5% tot 0,9% voor mannen; de jaar-op-jaar stijging was 7,5% [ 19 ]. De National Health and Nutrition Examination Surveys in de VS hebben een toename in het gebruik van LT4 beschreven van 5,1% in de periode 1999-2000 tot 6,4% in de periode 2011-2012 ( P = 0,007 voor trend) [ 20].
De prevalentie van behandelde hypothyreoïdie in de Italiaanse regio Piemonte was 3,11% (0,23% voor iatrogene hypothyreoïdie) in 2012, en in Spanje was dit 4,2% in 2009 tot 2010 [ 15 , 21 ]. In het VK is de prevalentie van behandelde hypothyreoïdie, gebaseerd op LT4-voorschriften in een nationale database die 99% van de huisartspraktijken omvat, met 57% gestegen van 2,3% (1,43 miljoen) in 2005 tot 3,5% (2,24 miljoen). ) in 2014; de jaar-op-jaar toename was significant ( P = 0,03) [ 22]. Groei in populatieomvang of verlengde levensduur in de onderzochte periode verklaarde de waargenomen toename slechts ten dele. In multivariate analyse was de prevalentie van behandelde hypothyreoïdie positief geassocieerd met vrouwelijk geslacht, blanke etniciteit en obesitas, en negatief met roken.
Er werd voorspeld dat de prevalentie van behandelde hypothyreoïdie in 2025 zou toenemen tot 4,65% (3,23 miljoen personen) [ 22 ]. Deze gegevens komen overeen met een prevalentie van 3,6% voor behandelde hypothyreoïdie in Noordoost-Engeland in 2016 [ 23 ]. Een vergelijkbare trend werd waargenomen in de VS, waar het aandeel van de bevolking dat melding maakte van het gebruik van schildklierhormoon steeg van 4,1% in 1997 tot 8,0% in 2016 ( P <0,01) [ 24]. Deze toename deed zich voornamelijk voor bij personen ouder dan 65 jaar. LT4 werd in 2014 het meest voorgeschreven medicijn in de VS en was in 2020 het op één na meest verstrekte medicijn in het VK [ 25 , 26 ]. Uit een gemeenschapsonderzoek in het VK bleek dat het mediane TSH-niveau bij aanvang van de LT4-therapie tussen 2001 en 2009 daalde van 8,7 naar 7,9 mU/L [ 27 ]. Een Deens onderzoek in een eerstelijnspopulatie toonde een aanzienlijke daling van de mediane serum-TSH bij aanvang van LT4 van 10 mE/L in 2001 tot 6,8 mE/L in 2015 [ 28 ].


Prevalentie van T4+T3-combinatietherapie
Het aandeel schildklierhormoongebruikers in de Nederlandse bevolking is gestegen van 1,87% in 2005 naar 2,79% in 2011, een stijging van 49% [ 29]]. In dezelfde periode nam de Nederlandse bevolkingsomvang slechts met 2,1% toe. Wat de verschillende schildklierhormoonpreparaten betreft, is het aandeel van alleen T4-gebruikers geleidelijk maar consequent gedaald van 99,05% in 2005 tot 98,98% in 2011. De tegenovergestelde trend werd waargenomen bij T4+T3-gebruikers, waarvan het aandeel langzaam maar gestaag toenam van 0,82% in 2005 tot 0,90% in 2011; in absolute aantallen was de stijging van 2.499 naar 4.179 personen (67%). Het aandeel van alleen T3-gebruikers bleef gelijk (0,13% en 0,12%).
Ongeveer tweederde van de voorschriften komt van huisartsen en een derde van specialisten.

In een vragenlijstonderzoek onder T4+T3-gebruikers in Denemarken, schreven huisartsen het medicijn voor in 44% en specialisten in 41% van de gevallen, en 4% van de patiënten kocht de medicijnen via internet [ 30]]. De serum-TSH-spiegel bij diagnose was <4, 4-10, 10-20 en >20 mE/L bij respectievelijk 21%, 25%, 7% en 14%; 32% wist het niet meer. Het aantal aanvragen voor vergoeding van T4+T3-therapie is gebruikt als surrogaat voor het aantal nieuwe patiënten dat start met T4+T3-therapie. Van 2012 tot 2014 werd een 3,8-voudige toename waargenomen, duidelijk veroorzaakt door de publicatie van een boek waarin de ervaringen van patiënten met hypothyreoïdie en de behandeling ervan worden beschreven. Een onderzoek in de Verenigde Staten in 2013 meldde dat openlijke hypothyreoïdie door 99,2% van de respondenten met LT4 zou worden behandeld en dat 0,8% T4+T3-combinatietherapie zou gebruiken [ 31]].

Aanhoudende symptomen van hypothyreoïdie, ondanks het bereiken van een TSH-target op LT4, zou 3,6% van de respondenten ertoe aanzetten om T4+T3-combinatietherapie te gebruiken. Daarentegen toonde een vervolgonderzoek in de Verenigde Staten in 2017 aan dat maar liefst 18% tot 41% van de artsen bereid was om T4+T3-combinatietherapie voor te schrijven, afhankelijk van het specifieke scenario [ 32 ]. Artsen uit Noord-Amerika bleken vaker een T4+T3-combinatie voor te schrijven dan artsen van buiten Noord-Amerika (odds ratio [OR], 1,9; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1,2 tot 2,9).

Een vragenlijstonderzoek genaamd Treatment of Hypothyroidism in Europe by Specialists: an International Survey (THESIS) is onlangs uitgevoerd onder leden van nationale endocriene samenlevingen in vijf Europese landen [ 33 - 37]. Hoewel LT4 het favoriete medicijn bleef voor het starten van de behandeling van hypothyreoïdie, gebruikte 1% tot 1,5% van de respondenten al gecombineerd T4+T3 bij het starten van de schildklierhormoontherapie. Bovendien overwoog 24% tot 59% van de respondenten om combinatietherapie te gebruiken bij patiënten die ondanks een normale TSH aanhoudende symptomen van hypothyreoïdie ervaren terwijl ze LT4 kregen ( Tabel 2 ). Interessant is dat dit aandeel rechtstreeks verband houdt met de economische gezondheid van een bepaald land, uitgedrukt als bruto binnenlands product (bbp) per hoofd van de bevolking : hoe hoger het bbp, hoe hoger de bereidheid om T4+T3-combinatietherapie te gebruiken ( Fig. 1 ).

Figuur 1
Verband tussen het aandeel respondenten dat bereid is om combinatietherapie met thyroxine (T4)+trijoodthyronine (T3) te gebruiken in vijf Europese landen bij patiënten met aanhoudende symptomen ondanks een normaal schildklierstimulerend hormoon op levothyroxine, en hun jaarlijkse bruto binnenlands product (bbp) per hoofd van de bevolking in 2019 gegeven als percentage van het wereldgemiddelde. BG, Bulgarije [ 37 ]; RO, Roemenië [ 35 ]; PL, Polen [ 36 ]; IT, Italië [ 33 ]; DK, Denemarken [ 34
https://www.e-enm.org/image/icon/down_figure.gif


Bevindingen van de THESIS Questionnaire Survey onder Europese endocrinologen over de behandeling van hypothyreoïdie
https://www.e-enm.org/image/icon/down_table.gif
THESIS, Behandeling van hypothyreoïdie in Europa door specialisten: een internationaal onderzoek; T4, thyroxine; T3, trijoodthyronine; BBP, bruto binnenlands product.
a Voorkeur bij aanvang van schildklierhormoonvervangende therapie;
b Combinatietherapie overwogen voor gebruik bij patiënten met aanhoudende symptomen ondanks een normaal schildklierstimulerend hormoon op levothyroxine;
c BBP per hoofd van de bevolking in 2019 in Amerikaanse dollars, met % van het wereldgemiddelde BBP tussen haakjes ( https://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.PP.CD ).


Epicrisis
De totale prevalentie van onbehandelde openlijke en subklinische hypothyreoïdie is respectievelijk ongeveer 0,4% en 4,6%. De prevalentie van behandelde hypothyreoïdie is de afgelopen twee decennia toegenomen, grotendeels gedreven door de behandeling van subklinische hypothyreoïdie. Ook de prevalentie van T4+T3-combinatiebehandelingen neemt toe. Het wordt vaker overwogen in landen met een hoog in plaats van een laag BBP.



PREVALENTIE EN AARD VAN AANHOUDENDE SYMPTOMEN ONDANKS EEN NORMALE TSH OP LT4
In de vroege jaren 2000 werden aanhoudende symptomen ondanks een normale TSH gemeld door 5% tot 15% van de hypothyreoïde patiënten die LT4-behandeling kregen [ 5 , 6 ]. Men kan zich afvragen of deze prevalentiecijfers de afgelopen twee decennia zijn veranderd en of er meer bekend is over de precieze aard van deze aanhoudende klachten.

De prevalentie van aanhoudende symptomen
Volgens de meeste respondenten van de THESIS-enquête is de prevalentie van aanhoudende symptomen toegenomen ( tabel 3 ).
tabel 3
Frequentie van aanhoudende symptomen ondanks een normale TSH bij met LT4-behandelde hypothyreoïde patiënten, zoals geschat door Europese endocrinologen die reageerden op de THESIS-vragenlijst
TSH, schildklierstimulerend hormoon; LT4, levothyroxine; THESIS, Behandeling van hypothyreoïdie in Europa door specialisten: een internationaal onderzoek.
https://www.e-enm.org/image/icon/down_table.gif

Tabel 4
Veranderingen in de frequentie van aanhoudende symptomen ondanks een normale TSH in de afgelopen 5 jaar, zoals geschat door Europese endocrinologen die reageerden op de THESIS-vragenlijst
https://www.e-enm.org/image/icon/down_table.gif
TSH, schildklierstimulerend hormoon; THESIS, Behandeling van hypothyreoïdie in Europa door specialisten: een internationaal onderzoek



De aard van symptomen van hypothyreoïdie
De aard van de symptomen van hypothyreoïdie is meestal niet-specifiek en moeilijk te onderscheiden van andere aandoeningen of een algemene suboptimale gezondheid [ 38 ]. Dit werd mooi geïllustreerd door een onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde openlijke auto-immuun hypothyreoïdie met behulp van een populatie-gebaseerd case-control design [ 39 ]. Van de 34 onderzochte symptomen waren 13 symptomen oververtegenwoordigd bij patiënten met hypothyreoïdie. Patiënten met hypothyreoïdie hadden vooral last van vermoeidheid (81%), droge huid (63%) en kortademigheid (51%). Geen van de individuele symptomen van hypothyreoïdie had hoge waarschijnlijkheidsratio's of diagnostische OK's [ 39]. De auteurs concludeerden dat noch de aan- of afwezigheid van enig individueel hypothyreoïd-symptoom voldoende accuraat was om de diagnose hypothyreoïdie te stellen.

In een Deens op internet gebaseerd vragenlijstonderzoek werd gevraagd naar aanhoudende symptomen van LT4-therapie vóór de start van T4+T3-combinatietherapie [ 30 ]. Het mediane aantal symptomen per deelnemer was 7 (interkwartielbereik [IQR], 5 tot 8); maar liefst 69% van de patiënten had ≥6 verschillende symptomen. De frequentie van deze symptomen staat vermeld in Tabel 5 . Een online-enquête van patiënten met hypothyreoïdie, geplaatst op de website van de American Thyroid Association, stelde de vraag. Als u niet tevreden bent, geef dan de relevante gebieden aan waarvan u denkt dat ze worden beïnvloed door uw schildklierbehandeling met LT4? [ 40]. De vier meest voorkomende antwoorden onder 6.949 respondenten waren vermoeidheid of energieniveaus (80%), gewichtsbeheersing (70%), geheugen (60%) en stemming (49%). Deze prevalentiecijfers komen goed overeen met die uit de Deense online-enquête ( Tabel 5 ) [ 30 ]. De kwestie van het lichaamsgewicht kan relevant zijn, aangezien de voorkeur voor T4+T3-combinatietherapie in sommige van de vroege gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) in verband kan worden gebracht met meer gewichtsverlies [ 8 ].

In een open-label cohortonderzoek werden 23 patiënten met hypothyreoïdie die waren verwezen vanwege aanhoudende symptomen ondanks adequate LT4-monotherapie, overgezet op T4+T3-combinatietherapie met een dosisverhouding van !7:1 [ 41]. De kwaliteit van leven (QoL) beoordeeld door de Thypro-39 samengestelde score verbeterde (van een uitgangswaarde van 54 naar 15 en 20 na respectievelijk 3 en 12 maanden), maar er was geen verandering in lichaamsgewicht. In een meta-analyse van zeven geblindeerde RCT's was de gepoolde prevalentie voor voorkeur voor combinatietherapie 46,2% [ 42 ]. Gevoeligheidsanalyse verklaarde de voorkeur voor de T4+T3-combinatie gedeeltelijk door behandelingseffecten op serum-TSH, stemming en symptomen, maar niet op QoL of lichaamsgewicht. Er bestond een positieve associatie tussen de totale dagelijkse dosis liothyronine (LT3) en de voorkeur voor behandeling [ 42 ].


Tabel 5
Frequentie van verschillende symptomen op LT4-monotherapie voordat T4+T3-combinatietherapie wordt gestart onder 293 respondenten van een Deens op internet gebaseerd vragenlijstonderzoek [ 30
https://www.e-enm.org/image/icon/down_table.gif



Prominente ontevredenheid
Prominente ontevredenheid onder 12.146 behandelde patiënten met hypothyreoïdie, gemeten op een schaal van 1 (niet tevreden) tot 10 (zeer tevreden), werd waargenomen in een online onderzoek in de Verenigde Staten dat in 2017 werd uitgevoerd [ 40 ]. De tevredenheid was het laagst in de LT4-groep (mediane score 5; IQR, 3 tot 7), gemiddeld in de T4+T3-groep (mediane score 6; IQR, 3 tot 8) en het hoogst in de groep met gedroogde schildklierextracten (DTE) ( mediane score 7; IQR, 5 tot 9). Respondenten die DTE gebruikten vergeleken met degenen die T4 of T4+T3 gebruikten, rapporteerden minder vaak problemen met vermoeidheid/energieniveaus (respectievelijk −10% en −9%), gewichtsbeheersing (−5% en −7%), stemming (− 11% en −11% en geheugen (−8% en −11%) (alle Pwaarden <0,0001). Benadrukt moet worden dat deze online-enquête onder behandelde patiënten met hypothyreoïdie was gebaseerd op antwoorden van een zelfgekozen steekproef, die waarschijnlijk niet de hele populatie van hypothyreoïde patiënten in de Verenigde Staten vertegenwoordigt en daarom vatbaar is voor meerdere vooroordelen [ 40 ]. De online-enquête omvatte voornamelijk vrouwen, de helft van de respondenten was twee keer of meer van arts veranderd en tweederde was van mening dat stress of fysieke comorbiditeiten anders dan hypothyreoïdie ten minste een deel van de symptomen zouden kunnen hebben veroorzaakt [ 40 ].
Soortgelijke beperkingen gelden voor een ander online onderzoek onder mensen met behandelde hypothyreoïdie in het VK in 2019 [ 43]. Direct na het plaatsen van de vragenlijst op de website was er een golf van reacties en werd het maximale aantal reacties dat door de vergunning was toegestaan ( n = 1.014) binnen 24 uur bereikt. Het monster vertegenwoordigde dus ongeveer 0,04% van alle patiënten met hypothyreoïdie in het VK en was onderhevig aan vooringenomenheid. Tevredenheid met behandeling en zorg werd geregistreerd als een binaire respons (tevreden of niet tevreden), en KvL werd geregistreerd op een schaal van 0 tot 100 (0 is het slechtst en 100 is het beste) [ 43 ]. Het percentage ontevredenheid bij patiënten die werden behandeld met DTE ( n =123), LT4 ( n =677) en T4+T3 ( n=124) was respectievelijk 83%, 78% en 69%; de gemiddelde corresponderende kwaliteit van leven was 54, 46 en 56. Multivariate analyse toonde significante positieve correlaties aan tussen tevredenheid en leeftijd, mannelijk geslacht, momenteel onder behandeling van een schildklierspecialist, DTE voorgeschreven door de huisarts of T4+T3, en volledig geïnformeerd door je huisarts; Er waren significante negatieve correlaties tussen tevredenheid en verwachting van meer ondersteuning door de huisarts, negatieve ervaringen met LT4, de verwachting dat LT4 alle symptomen zou verhelpen en de verwachting om doorverwezen te worden naar een specialist. KvL was positief gecorreleerd met mannelijk geslacht en duur van hypothyreoïdie, en was negatief gecorreleerd met leeftijd, ≥ 3 bezoeken aan een huisarts met symptomen van hypothyreoïdie vóór diagnose, behandeling krijgen met DTE, T4+T3 of T3 zonder de hulp van de huisarts, moeilijkheden ervaren met LT4, de verwachting dat LT4 alle symptomen zou oplossen, en de verwachting van meer ondersteuning door de huisarts. Het is verrassend om te ontdekken dat het niveau van tevredenheid en KvL niet wezenlijk verschilden tussen gebruikers van LT4, T4+T3 en DTE, wat suggereert dat andere determinanten dan het schildklierhormoonpreparaat een rol moeten spelen. De auteurs concluderen dat het focussen op het verbeteren van de patiëntervaring en het verduidelijken van verwachtingen bij diagnose de tevredenheid en kwaliteit van leven kan verbeteren [43].

Epicrisis
De prevalentie van aanhoudende symptomen bij met LT4 behandelde hypothyreoïde patiënten ondanks een normale TSH is de afgelopen 20 jaar toegenomen, vooral in landen met een hoog percentage per hoofd van de bevolking.BBP. Het mediane aantal aanhoudende symptomen per patiënt is 7 (IQR, 5 tot 8) en tweederde van de patiënten heeft ≥6 verschillende symptomen. De vier meest voorkomende gebieden van aanhoudende klachten zijn vermoeidheid of energieniveau (80% tot 90%), gewichtsbeheersing (70% tot 75%), geheugen (60% tot 80%) en stemming (40% tot 50%). De tevredenheid met de ontvangen behandeling voor hypothyreoïdie was het laagst voor T4, gemiddeld voor T4+T3 en het hoogst voor DTE in een online onderzoek onder patiënten in de Verenigde Staten, maar in een online onderzoek in het VK waren de tevredenheidspercentages niet wezenlijk verschillend tussen de verschillende schildklierhormoonpreparaten , hoewel de KvL lager was bij T4-patiënten dan bij T4+T3- of DTE-patiënten. Beide online-enquêtes waren gevoelig voor vertekening.



PATHOFYSIOLOGISCHE VERKLARINGEN VOOR AANHOUDENDE SYMPTOMEN OP LT4
Endocrinologen uit vier Europese landen beantwoordt de vragen in het proefschrift onderzoek naar wat ze beschouwd als de meest waarschijnlijke of onwaarschijnlijke oorzaak van de aanhoudende klachten in ofLT4-behandelde patiënten met een normale TSH [ 34 - 37 ]. Hun antwoorden staan vermeld in tabel 6.. Ze konden kiezen uit acht verschillende oorzaken. Het is opmerkelijk om te zien hoeveel overeenstemming er bestaat tussen deze artsen uit verschillende landen. Men mag uitgaan van een sterke overeenstemming over een bepaalde oorzaak als het bereik van respondenten die het (sterk) eens zijn over een bepaalde oorzaak niet overlapt met het bereik van respondenten die het (sterk) oneens zijn met die bepaalde oorzaak. Als we deze veronderstelling toepassen, is het duidelijk dat het onvermogen van LT4 om de fysiologische functie te herstellen, wordt gezien als een onwaarschijnlijke oorzaak van aanhoudende symptomen, terwijl psychosociale factoren, comorbiditeiten, onrealistische verwachtingen en de last van chronische ziekten als meer waarschijnlijke oorzaken worden beschouwd. Chronisch vermoeidheidssyndroom en de last van het moeten slikken van medicijnen worden ook – maar minder sterk – gezien als waarschijnlijke verklaringen,

Tabel 6
Frequentie van mogelijke oorzaken voor aanhoudende symptomen ondanks een normaal TSH-niveau bij met LT4-behandelde hypothyreoïde patiënten, zoals waargenomen door Europese endocrinologen die op de THESIS-vragenlijst reageerden a
Mogelijke oorzaak van aanhoudende symptomen ondanks een normale TSH op LT4
https://www.e-enm.org/image/icon/down_table.gif


Laag weefsel T3
Het onvermogen van LT4 om de fysiologie van het schildklierhormoon te herstellen, wordt door Perros et al toepasselijk de "lage weefsel T3-hypothese" genoemd. [ 44 ]. De naam verwijst direct naar het basisonderzoek van Escobar-Morreale et al. [ 1 , 2], wat bij proefdieren aantoont dat het T3-gehalte in weefsel alleen genormaliseerd kon worden door de gecombineerde toediening van T4 en T3, niet door T4 alleen. Er is uitgebreid indirect bewijs dat deze hypothese ondersteunt. Patiënten met hypothyreoïdie die zijn vervangen door LT4 hebben iets hogere serumvrije thyroxine (FT4)-spiegels nodig om serum-TSH te normaliseren, terwijl hun serumvrije triiodothyronine (FT3)-spiegels iets lager zijn dan bij euthyroid-controles. In feite heeft 7,2% van de patiënten met hypothyreoïdie op LT4 een FT4-spiegel boven de bovenste normaallimiet en 15,2% van de patiënten heeft een FT3-spiegel onder de onderste normaallimiet [ 45]]. Om de verminderde schildkliersecretie van T3 te compenseren (normaal verantwoordelijk voor 20% van de dagelijkse T3-productie), moet er meer T3 worden gegenereerd in extrathyroïdale weefsels uit exogeen T4. Sommige weefsels zijn voor hun T3-gehalte grotendeels afhankelijk van serum T3, terwijl andere weefsels zelf T3 kunnen produceren door dejodering van lokaal T4. Drie soorten dejodasen reguleren de omzetting van T4 in T3 en de inactivatie van T4 en T3.

De expressie van deze enzymen varieert tussen weefsels en er is gesuggereerd dat een polymorfisme in het dejodase 2-gen (Thr92Ala) lichte veranderingen in dejodase-activiteit kan veroorzaken, maar belangrijke veranderingen in de biologische beschikbaarheid van schildklierhormoon [ 38 ]. Dragers van het Thr92Ala-polymorfisme vertonen inderdaad een hypothyreoïde-achtige toestand in de hersenen [ 46]]. Het naast elkaar bestaan van polymorfismen in het joodthyronine dejodinase 2 ( DIO2 ) gen (rs225014=Thr92Ala) en het schildklierhormoon transporter gen monocarboxylaat transporter 10 ( MCT10 ; rs17606253) versterkte significant de voorkeur voor T4+T3 combinatietherapie (de voorkeuren bij patiënten met 0, 1 of 2 polymorfismen waren respectievelijk 42%, 63% en 100%) [ 47 ]. In een onderzoek waarin weefselfunctietests werden geëvalueerd vóór totale thyreoïdectomie en 1 jaar postoperatief bij gebruik van LT4, werd gevonden dat perifere weefselfunctietests milde hyperthyreoïdie aangaven bij TSH <0,03 mE/L en milde hypothyreoïdie bij TSH 0,3 tot 5,0 mE/L; de weefsels waren het dichtst bij euthyreoïdie bij TSH 0,03 tot 0,3 mU/L [ 48].

Een normale serum-TSH-spiegel duidt dus niet noodzakelijkerwijs op een euthyreoïde toestand op weefselniveau [ 49 ]. In overeenstemming hiermee bleek uit een systematische review dat klinische parameters significant vaker geassocieerd zijn met FT4 of FT3 dan met TSH-niveaus (respectievelijk 50% en 23%, P <0.0001) [ 50 ]. De wetenschappelijke basis van de "lage weefsel T3-hypothese" is dus solide en geïndividualiseerde therapie voor hypothyreoïdie zou kunnen worden geïndiceerd, aangezien LT4-monotherapie bij een subgroep van patiënten tot ontevredenheid kan leiden
De meest opmerkelijke bevinding in het vragenlijstonderzoek is dat de meerderheid van de respondenten het er niet mee eens is dat de “low tissue T3-hypothese” een belangrijke oorzakelijke rol speelt bij aanhoudende klachten. Mijn gevoel is dat 10 jaar geleden het tegenovergestelde het geval was en de meeste specialisten steunden deze hypothese als een redelijke verklaring voor aanhoudende symptomen.

Zo ja, wat heeft de perceptie van artsen veranderd dat er andere factoren een rol moeten spelen? Het idee dat er een alternatief bestond voor T4-monotherapie werd algemeen bekend onder hypothyreoïde patiënten, dankzij informatie van actieve schildklierpatiëntenverenigingen in veel landen en verbeterde counseling door artsen, gestimuleerd door voortdurende wetenschappelijke rapporten die blijkbaar de grondgedachte voor combinatiebehandeling versterkten. T4+T3-therapie werd dus nogal populair en aantrekkelijk voor ontevreden patiënten.BBP per hoofd van de bevolking moet worden overwogen. Mensen in rijkere landen hebben meer tijd en middelen tot hun beschikking om hun gezondheidsproblemen aan te pakken en kunnen het zich veroorloven om de pillen te kopen die nodig zijn voor de T4+T3-combinatiebehandeling, die niet altijd beschikbaar zijn of worden vergoed door verzekeringsmaatschappijen.

Onrealistische verwachtingen
Het aanhouden van symptomen ondanks 'adequate' LT4-monotherapie kan bij patiënten tot ontevredenheid leiden; deze patiënten zouden grote verwachtingen kunnen hebben van de uitkomsten en zouden geneigd kunnen zijn te geloven dat het al hun symptomen zal oplossen [ 43 ]. Epidemiologische gegevens (hierboven samengevat) tonen aan dat de meeste patiënten die in de afgelopen twee decennia met LT4 werden behandeld, subklinische hypothyreoïdie hadden (hun mediane TSH vóór de behandeling was 6,8 tot 7,9 mE/L).
Een groot placebogecontroleerd onderzoek onder patiënten met subklinische hypothyreoïdie van ten minste 65 jaar toonde geen duidelijke voordelen van LT4-behandeling [ 51]. Een meta-analyse onder niet-zwangere volwassenen met subklinische hypothyreoïdie toonde aan dat het gebruik van schildklierhormoontherapie niet geassocieerd was met verbeteringen in de algemene kwaliteit van leven of schildkliergerelateerde symptomen [ 52 ]. Latere onderzoeken onder volwassenen van 80 jaar en ouder met subklinische hypothyreoïdie bevestigden dat behandeling met LT4, in vergelijking met placebo, niet significant geassocieerd was met verbetering van symptomen van hypothyreoïdie, vermoeidheid of depressieve symptomen [ 53 , 54 ]. Een panel met richtlijnen, waaronder patiënten, clinici en methodologen, heeft in 2019 een sterke aanbeveling gedaan tegen schildklierhormonen bij volwassenen met subklinische hypothyreoïdie (die mogelijk niet van toepassing is op zwangere vrouwen, patiënten met TSH >20 mU/L, patiënten met ernstige symptomen of jonge volwassenen ≤30 jaar) [55 ].

Bovendien blijft 36% van de patiënten met behandelde subklinische hypothyreoïdie euthyroid na stopzetting van het schildklierhormoon [ 56 ]. Het is dus waarschijnlijk dat de meeste patiënten die ontevreden waren over het resultaat van de LT4-behandeling LT4 hadden gekregen vanwege subklinische hypothyreoïdie, een aandoening die op zichzelf slecht reageert op LT4.

Comorbiditeiten
Geassocieerde auto-immuunziekten komen voor bij 14% van de patiënten met de ziekte van Hashimoto en bij 10% van de patiënten met de ziekte van Graves [ 57 ]. Daarom adviseerden de ETA-richtlijnen van 2012 al om deze comorbiditeiten uit te sluiten voordat met T4+T3-combinatietherapie wordt begonnen [ 4 ]. Symptomen die lijken op die van hypothyreoïdie komen ook voor bij medische aandoeningen zoals chronische vermoeidheid, bloedarmoede, stress en veranderingen in lichaamsgewicht [ 38 ]. Het zou verstandig zijn om te controleren op dergelijke aandoeningen die geen verband houden met de schildklier zelf. De kwestie van het lichaamsgewicht verdient speciale aandacht, aangezien de antwoorden op de THESIS-enquête het gebruik van LT4 bij obese patiënten onthullen [ 33 - 37].
Serum TSH is significant hoger bij obese patiënten dan bij normale gewichtscontroles; subklinische hypothyroïdie wordt opgenomen in 13,7% van zwaarlijvige patiënten, maar schildklier autoimmuniteit is een belangrijke oorzaak [ 58 - 60 ]. Longitudinale studies suggereren dat veranderingen in de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as eerder bijwerkingen zijn van een toenemend lichaamsgewicht dan de oorzaak, en worden verminderd na gewichtsverlies verkregen door caloriebeperking [ 61]]. De toename van serum-TSH bij afwezigheid van schildklierantilichamen is waarschijnlijk een adaptieve respons. Recente richtlijnen van de European Society of Endocrinology bevelen aan om alle patiënten met obesitas te testen op hypothyreoïdie, op basis van TSH; als TSH verhoogd is (met hetzelfde referentiebereik als voor niet-obesitas), moeten FT4 en schildklierperoxidase-antilichaam (TPO-Ab) worden gemeten [ 62 ]. De richtlijnen raden het gebruik van schildklierhormonen af voor de behandeling van obesitas bij een normale schildklierfunctie; ze bevelen ook aan om hyperthyrotropinemie (verhoogde TSH en normale FT4) niet te behandelen bij obesitas met als doel het lichaamsgewicht te verminderen.

Last van chronische ziekte en last van het moeten slikken van medicijnen
Het besef van een chronische ziekte en levenslange afhankelijkheid van schildkliermedicatie kan patiënten ongelukkig en minder gezond maken [ 4 , 9 ]. Patiënten met aanhoudende symptomen ondanks een normale serum-TSH-spiegel hebben vaak het gevoel dat hun normale TSH een barrière vormt voor verdere evaluatie. Huisartsen en verpleegkundigen hebben vaak onvoldoende kennis van medicatie-interacties en LT4-farmacokinetiek; informatie-uitwisseling is meestal beperkt door de tijd en vaak gericht op symptomen in plaats van patiëntenvoorlichting [ 63 ].
Positieve correlaties werden waargenomen tussen tevredenheid en goed geïnformeerd zijn over hypothyreoïdie, terwijl negatieve correlaties werden waargenomen tussen tevredenheid en verwachtingen voor meer steun van de huisarts [ 43]]. Verbetering van de interacties tussen artsen en patiënten zou de barrières voor optimale schildkliervervanging kunnen verminderen [ 9 ].

Somatisch symptoom en gerelateerde stoornissen
Tot 85% van de respondenten in de THESIS-enquête dacht dat psychosociale factoren en chronisch vermoeidheidssyndroom een oorzakelijke rol kunnen spelen bij aanhoudende symptomen. Deze patiënten kunnen somatische symptomen en gerelateerde stoornissen (SSRD) hebben, zoals voorgesteld door Perros et al. [ 44 ]. SSRD is een diagnostische classificatie met specifieke criteria beschreven in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) [ 64 , 65 ]. Het verwijst naar aanhoudende lichamelijke symptomen die gepaard gaan met significante functionele beperkingen, psychische problemen en hoge kosten voor de gezondheidszorg.

De distress kan lichamelijke symptomen betreffen in het kader van een chronische medische aandoening, zoals hypothyreoïdie, of medisch onverklaarbare symptomen. Het kan gepaard gaan met angst- of depressieve stoornissen [ 44]. Een persoon met SSRD heeft een onaangepaste reactie op een somatisch symptoom [ 66 ]. Perros et al. [ 44] de volgorde van zaken op elegante wijze beschrijven: "Patiënten met SSRD hebben meerdere medische consulten en onvermijdelijk worden schildklierfunctietests besteld." "Ongeveer 10% van de SSRD-patiënten kan ook een schildklierdisfunctie hebben, meestal subklinische hypothyreoïdie. Als patiënt en arts aannemen dat de symptomen te wijten zijn aan hypothyreoïdie, wordt LT4 voorgeschreven, maar zal niet worden gevolgd door symptoomoplossing als de werkelijke diagnose SSRD is. Alle voordelen zijn meestal gering en van voorbijgaande aard, wat leidt tot escalatie van de dosis LT4, zonder consistente symptomatische verbetering.” “LT4 wordt ineffectief verklaard door de patiënt die, na het raadplegen van blogs en patiëntenfora, zich vervolgens kan laten behandelen met T4+T3 of DTE.

De patiënt kan weerstand ondervinden van de arts om deze behandelingen voor te schrijven, wat kan leiden tot overleg met meerdere specialisten of alternatieve behandelaars of tot het online kopen van LT3 of DTE. De moeilijkheid die patiënten ervaren om toegang te krijgen tot hun 'gewenste' behandeling, kan ook de perceptie van een voordeel van de behandeling vergroten wanneer ze deze krijgen, hoewel de symptomen meestal aanhouden. Frustratie en ontevredenheid zijn het gevolg en worden in stand gehouden door het ontbreken van een effectieve behandeling gericht op de onderliggende oorzaak van de symptomen.”

Ontsteking door auto-immuniteit
Een cross-sectioneel onderzoek onder patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie merkte op dat TPO-Ab-spiegels (maar niet TSH, FT4 of FT3) verband houden met strumasymptomen, depressie en angst [ 67 ]. Een meta-analyse observeerde een verband tussen auto-immune thyreoïditis en depressie (OR 3,56; 95% BI 2,14 tot 5,94) of angst (OR 2,32; 95% BI 1,40 tot 3,85) [ 68 ]. LT4-behandelde patiënten met aanhoudende symptomen ondanks een normale TSH en een hoge TPO-Ab werden gerandomiseerd om een totale thyreoïdectomie te ondergaan of om de LT4-behandeling voort te zetten; KvL en vermoeidheid verbeterden na totale thyreoïdectomie.
Na 1,5 jaar waren de mediane TPO-Ab-waarden verlaagd van 2.232 naar 152 kU/L in de chirurgische groep en van 2.052 naar 1.300 kU/L in de medische groep [ 69]. De auto-immuun neuro-inflammatiehypothese is de enige oorzaak van aanhoudende symptomen weergegeven in Tabel 5 , waarvoor er een volledige overlap bestond tussen respondenten die het wel of niet eens waren met deze specifieke oorzaak ( Tabel 5 ). Uiteraard voelden de respondenten zich vrij onzeker over deze oorzaak. De hypothese blijft echter plausibel, zoals bevestigd door een recente systematische review [ 70 ].

Epicrisis
Aanhoudende symptomen bij met LT4 behandelde patiënten ondanks een normale TSH kunnen verschillende oorzaken hebben. Terwijl de "low tissue T3"-hypothese tien jaar geleden dominant was, wordt tegenwoordig gedacht dat er waarschijnlijk veel andere oorzaken bij betrokken zijn, waaronder onrealistische patiëntverwachtingen, comorbiditeiten en de SSRD-hypothese.
De multifactoriële aard van aanhoudende symptomen is in veel landen geëvolueerd tegen de achtergrond van de "hype" rond T4+T3-combinatiebehandeling ("hype" is iets dat, vooral dankzij de inspanningen van de media, naar voren komt als een mode of sensatie in een specifiek publiek ).



HOE MAAK JE VOORUITGANG IN HET BEHEER VAN AANHOUDENDE SYMPTOMEN OP LT4 ONDANKS EEN NORMALE TSH?
In het beheersplan moet rekening worden gehouden met de diversiteit aan oorzaken van aanhoudende symptomen.

Verzacht onrealistische verwachtingen
Kan het optreden van aanhoudende symptomen bij LT4-behandeling worden vermeden? Waarschijnlijk wel, althans tot op zekere hoogte, vooral bij patiënten die onrealistische verwachtingen hadden over de uitkomst van de LT4-behandeling. We hebben de afgelopen decennia een toename gezien in de prevalentie van behandelde hypothyreoïdie, voornamelijk als gevolg van een toename in de prevalentie van behandelde subklinische hypothyreoïdie [ 27 , 28 ]. Meer recentelijk is uit placebogecontroleerde RCT's duidelijk geworden dat het gebruik van schildklierhormoon bij subklinische hypothyreoïdie niet geassocieerd is met verbeteringen in kwaliteit van leven of schildkliergerelateerde symptomen [ 52]]. Betere voorlichting van patiënten en meer informatie over wat van de behandeling kan worden verwacht voordat met LT4 wordt begonnen, kan onrealistische verwachtingen en de kans op aanhoudende symptomen verminderen.

Controleer op comorbiditeiten
Aanhoudende symptomen worden soms veroorzaakt door geassocieerde auto-immuunziekten, die gezien hun hoge prevalentie bij Hashimoto's thyroïditis (13,7%) meer aandacht verdienen [ 57 ]. De stijgende wereldwijde prevalentie van obesitas van belang is in dit verband, want 14% van de patiënten met obesitas hebben subklinische hypothyreoïdie, vaak zonder schildklier antilichamen [ 58 - 60 ]. Recente richtlijnen bevelen aan om geïsoleerde hyperthyrotropinemie bij obese patiënten niet te behandelen met schildklierhormoon als het doel van de behandeling is om het lichaamsgewicht te verminderen [ 62]. Dit advies zal ontevredenheid over het resultaat van de LT4-behandeling voorkomen, aangezien een recente meta-analyse heeft aangetoond dat behandeling van subklinische hypothyreoïdie klinische symptomen zoals overgewicht niet verbetert [ 52 ].

Verbeter de arts-patiëntrelatie
Veel onderzoeken melden dat ontevredenheid over LT4-uitkomsten bij patiënten met hypothyreoïdie gerelateerd is aan eerdere negatieve ervaringen met gezondheidswerkers [ 32 , 38 , 40 , 43 , 44 ]. Zo waren ontevreden patiënten vaak ≥ 3 bezoeken aan hun huisarts met symptomen voordat de diagnose hypothyreoïdie werd gesteld, waren ≥ 2 keer van huisarts veranderd, waren niet volledig geïnformeerd of hadden meer ondersteuning van hun arts verwacht. Artsen spelen een belangrijke rol bij het helpen van patiënten bij het omgaan met de last van het hebben van een chronische ziekte en de last van het nemen van dagelijkse medicatie. Focussen op het verbeteren van de patiëntervaring en het verduidelijken van verwachtingen bij diagnose kan de tevredenheid en kwaliteit van leven verbeteren [ 43 ].

Verken cognitieve gedragstherapie en een collaboratief zorgmodel
Hypothyreoïde vrouwen op LT4 (score <60 op de SF36 QoL-vragenlijst) werden gerandomiseerd naar cognitieve gedragstherapie (CGT) (8 wekelijkse sessies van elk 90 minuten, in een groep van 12) of geen specifieke interventie; CGT verbeterde de scores voor emotionele gezondheid, energie en algemene gezondheid in grotere mate dan bij controles [ 71 ]. CGT is mogelijk haalbaar als behandeling voor somatische symptoomstoornis [ 72 ], en er zijn aanbevelingen gepubliceerd voor kernuitkomstdomeinen in klinische onderzoeken naar somatische symptoomstoornis [ 73 ]. Een collaboratief zorgmodel dat training combineert met psychiatrische consultatie in de huisartsenpraktijk zou ook een effectieve interventie kunnen zijn bij de behandeling van aanhoudende medisch onverklaarbare symptomen [ 74]]. Het is duidelijk dat er nog veel geleerd moet worden over deze benadering van aanhoudende symptomen bij met LT4 behandelde hypothyreoïde patiënten.

Overweeg T4+T3-combinatietherapie
Om de "low tissue T3"-hypothese te valideren, moeten meer en beter ontworpen RCT's worden gedaan. De tot nu toe uitgevoerde RCT's gaven geen afdoende antwoorden, aangezien de meeste, zo niet alle onderzoeken om de volgende redenen bekritiseerd konden worden: (1) heterogene patiëntenpopulatie waaronder hypothyreoïde patiënten als gevolg van de ziekte van Hashimoto of thyreoïdectomie/ 131 I-therapie (voor schildklierkanker, multinodulair struma of de ziekte van Graves); (2) opname van patiënten ongeacht aanhoudende symptomen; (3) een te kleine steekproefomvang; (4) brede variatie in T4+T3-doseringen bij combinatiebehandeling; en (5) verschillende primaire en secundaire uitkomsten [ 8 , 9]. Om discussies over een optimale onderzoeksopzet te bevorderen, hebben de Amerikaanse, Europese en Britse schildklierverenigingen onlangs een consensusdocument gepubliceerd, wat zeer nuttig is [ 75 ].



Mijn eigen aanbevelingen voor een nieuwe RCT die T4-monotherapie versus T4+T3-combinatietherapie vergelijkt, zijn:
1. Gebruik strengere selectiecriteria: Aan het onderzoek moeten hypothyreoïde patiënten worden opgenomen die gedurende ten minste 6 maanden een stabiele dosis LT4 krijgen, met aanhoudende symptomen en een normale serum-TSH-spiegel, bij wie geassocieerde auto-immuuncomorbiditeiten zijn uitgesloten. Ik zou patiënten uitsluiten die aanvankelijk werden behandeld vanwege subklinische hypothyreoïdie, omdat het onwaarschijnlijk is dat de behandeling hun symptomen zal verbeteren [ 52 ]. Dit betekent waarschijnlijk het uitsluiten van patiënten die <1,2 μg/kg/dag LT4 gebruikten, zoals aanbevolen door het consensuspanel [ 75 ].

2. Kies een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle onderzoeksopzet: De dubbelblinde opzet moet worden gewaarborgd door placebopillen naast de LT4-pillen in de T4-monotherapie-arm te hebben. Een cross-over onderzoeksopzet heeft het inherente risico van een carry-over effect. De duur van de ingreep moet voldoende lang zijn (≥6 maanden), omdat we niet weten hoe lang het duurt voordat het T3-gehalte in het weefsel genormaliseerd is.

3. Bereken de monstergrootte: Het moet hoog genoeg zijn om een subanalyse tussen dragers van specifieke polymorfismen (bijvoorbeeld, mogelijk te DIO2 , MCT8 , MCT10 , OATP1C1 ) en niet-dragers [ 76 , 77 ]. Men zou daarom de prevalentie van deze polymorfismen moeten kennen. Het Ala/Ala-genotype van het DIO2 Thr92Ala-polymorfisme is aanwezig bij 11% van zowel LT4-gebruikers als de algemene bevolking, hoewel zonder effecten op verschillen in schildklierhormoonparameters, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en cognitief functioneren [ 78]. Het kan moeilijk zijn om de vereiste grote steekproefomvang te bereiken. Bij Noorse vrouwen daalde in de periode 1995-1997 tot 2006-2008 de prevalentie van onbehandelde openlijke hypothyreoïdie met 84% (van 0,75% tot 0,16%) en die van onbehandelde subklinische hypothyreoïdie met 64% (van 3,0% tot 1,1%). ), terwijl die van behandelde hypothyreoïdie met 60% toenam (van 5,0% tot 8,0%); de prevalentie van elke vorm van hypothyreoïdie bleef in wezen gelijk (9% bij vrouwen en 3% bij mannen) [ 79 ].

4. Bereken T4- en T3-doseringen van combinatiebehandeling: Dit is een controversieel gebied. Er bestaat consensus dat de dagelijkse T3-dosis moet worden opgesplitst in twee toedieningen (zolang er geen T3-preparaat met langzame afgifte beschikbaar is). Sommige artsen vervangen gewoon een deel van de gebruikelijke T4-dosis door T3 met een substitutieverhouding van 3:1 (bijv. 25 g T4 wordt vervangen door 7,5 μg T3) [ 80 ]. Een dagelijkse dosis van 150 g T4 tijdens monotherapie zou dus worden omgezet in 125 g T4 + 7,5 μg T3 tijdens combinatietherapie (dwz een dosisverhouding van 17:1). Ik geef de voorkeur aan deze dosisverhouding, die het dichtst bij de fysiologische T4- tot T3-secretieverhouding van 16:1 door de schildklier zelf ligt [ 81]. De meeste studies in de literatuur gebruikten lagere T4:T3-dosisverhoudingen, in de orde van 5:1 tot 10:1, wat wellicht effectiever is, maar ook vatbaarder is voor meer bijwerkingen [ 1 ]. Aanpassing van de combinatiedosering moet worden overwogen als serum-TSH-waarden worden aangetroffen buiten het referentiebereik. Het is logisch om de T4- en T3-doses niet tegelijkertijd te veranderen; de ETA-richtlijnen bevelen aan om eerst de dagelijkse T3-dosering aan te passen [ 1 ]. Handhaving van een normale serum-TSH-spiegel is verstandig omdat twee grote onafhankelijke populatieonderzoeken in de afgelopen 2 jaar hebben aangetoond dat de mortaliteit van hypothyreoïde patiënten die met LT4 worden behandeld, toeneemt wanneer de serum-TSH hoger is dan of wordt verlaagd buiten het normale referentiebereik [ 82]. Resterende schildklierfunctie (RTF) kan een sleutelfactor zijn in het succes van combinatietherapie. Een recent algoritme schat RTF en optimaliseert vervolgens T4+T3-doseringen, wat resulteert in T4:T3-dosisverhoudingen van 8:1 tot 13:1 met stijgende RTF [ 83 ].

5. Definieer primaire en secundaire uitkomsten: Het zou voordelig zijn als RCT's dezelfde primaire uitkomst zouden gebruiken. Een geschikte kandidaat is de schildklierspecifieke en goed gevalideerde QoL-vragenlijst, de ThyPRO [ 84 ]. Dit door de patiënt gerapporteerde uitkomstinstrument bestaat uit 84 items samengevat in 13 schalen; elk item wordt beoordeeld op een Likert-schaal van 0-4 om dertien 0-100-schalen op te leveren, waarbij hogere scores een slechtere gezondheidstoestand aangeven. De scores voor elke schaal worden mooi gevisualiseerd op een ThyPRO-radarplot. De ThyPRO heeft een goede interculturele validiteit; de verkorte ThyPRO-39, die nu in veel talen beschikbaar is, heeft misschien de voorkeur [ 41 , 85]. Een secundaire uitkomstmaat zou de voorkeur van de patiënt moeten zijn voor monotherapie of combinatietherapie. Een verscheidenheid aan biologische markers, waaronder metabole, cardiovasculaire, cognitieve en musculoskeletale parameters, kan ook worden geregistreerd.

6. Neem veiligheidsmaatregelen op: symptomen van hyperthyreoïdie, tachycardie, atriale fibrillatie en verminderde botdichtheid en fracturen zouden allemaal relevant zijn en moeten worden beoordeeld [ 75 ]. Gelukkig is het met T4+T3-combinatietherapie mogelijk om serum-TSH, FT4 en FT3 bij ≥90% van de patiënten binnen hun normale bereik te houden [ 86 ]. Observationele studies die 9 tot 17 jaar duurden vonden geen verhoogd risico op hart- en vaatziekten, atriale fibrillatie of fracturen bij patiënten die T3 gebruikten in vergelijking met patiënten die T4 gebruikten [ 87 , 88 ]. Het gebruik van LT3 leidde niet tot meer borstkanker of kankerincidentie en mortaliteit in vergelijking met het gebruik van LT4 [ 89]. Er was alleen een verhoogd incidenteel gebruik van antipsychotica tijdens follow-up bij T3-gebruikers [ 87 ].

Epicrisis
Het verbeteren van de arts-patiëntrelatie lijkt het meest relevant, naast het verminderen van onrealistische verwachtingen en het zoeken naar comorbiditeiten. CGT is veelbelovend bij patiënten met een somatische symptoomstoornis. Om de "low tissue T3"-hypothese te valideren, is er geen ander alternatief dan meer en beter ontworpen RCT's uit te voeren waarin T4+T3-combinatietherapie en T4-monotherapie worden vergeleken. De ETA-richtlijnen van 2012 voor individuele T4+T3-behandeling zijn nog steeds goed onderbouwd.

Origineel:
https://www.e-enm.org/upload/pdf/enm-2021-501.pdf
en
https://www.e-enm.org/journal/view.php? ... umber=2216

.
Gebruikersavatar
laura
Berichten: 3600
Lid geworden op: 11 sep 2013, 22:42
Contacteer:

Re: T4+T3-combinatietherapie: een onopgelost probleem van toenemende omvang en complexiteit

Bericht door laura »

In noot 75 noemt Wiersinga dit concensusdocument: viewtopic.php?f=17&t=3963
14 studies die al jaren rouleren op internet.

Op het Schildklierforum en op Schildkliertje kom je er nog veel meer tegen.
Dit is er een uit 2005: https://schildkliertje.blogspot.com/201 ... t3-in.html
laura

Kijk voor meer informatie ook eens op Schildkliertje.

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid.
Het Schildklierforum kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.
Plaats reactie