Blokkeren gen remt artroseproces
De voortgang van artrose kan worden afgeremd door een gen te blokkeren. Dat schrijven onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) samen met collega's van de Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven) in Annals of the Rheumatic Diseases. Het resultaat van dit onderzoek is een grote stap in de richting van een nieuw medicijn voor verouderingsgerelateerde artrose.
Onderzoekers van het LUMC hebben nu voor het eerst aangetoond dat door het zogenaamde DIO2-gen uit te zetten bij muizen het artroseproces geremd wordt. “Met dit onderzoek tonen we aan dat activatie van lokaal schildklierhormoon centraal staat bij het ontstaan van kraakbeenschade en dat je dit tegen kunt gaan door het DIO2-eiwit af te remmen. In menselijke celmodellen hebben we eerder iets soortgelijks gezien”, vertelt onderzoeksleidster dr. Ingrid Meulenbelt van de afdeling Moleculaire Epidemiologie van het LUMC.
Schildklierhormoon
Het is al enige tijd bekend dat een variant van het gen DIO2 de kans op artrose verhoogt.
Mensen met deze variant maken meer DIO2-eiwit aan.
Dit eiwit zorgt voor lokale aanmaak van actief schildklierhormoon, dat er op zijn beurt voor zorgt dat kraakbeencellen worden afgebroken en plaatsmaken voor botcellen.
Dit proces is essentieel voor de normale lengtegroei van botten.
Hoopgevend
In het kraakbeen van de gewrichten moet dit signaal juist onderdrukt worden. In gezond kraakbeen is dat ook het geval, maar in kraakbeen waarin artrose voorkomt niet. Kraakbeencellen breken het kraakbeen dan af om plaats te maken voor botcellen, een kritieke stap in het artroseproces. “Het is hoopgevend dat we nu laten zien dat de omzetting van kraakbeen in bot in de gewrichten wordt afgeremd als we zorgen dat het eiwit niet kan worden aangemaakt”, aldus Nils Bömer (LUMC) en Fréderique Cornelis (KU Leuven), gedeeld eerste auteurs van het artikel.
1 miljoen artrosepatiënten
Meer dan 1 miljoen mensen in Nederland hebben artrose, zowel jonge als oudere mensen. Tot op heden is artrose niet te genezen en de behandeling bestaat uit pijnstilling en uiteindelijk vervanging van de aangedane gewrichten. “Voor het vervolgonderzoek moeten nog financiële middelen gevonden worden. Het is echter voor de grote groep patiënten met artrose hoopgevend dat we weer een stapje dichter bij een medicijn zijn”, aldus Meulenbelt.
Het onderzoek werd uitgevoerd in nauwe samenwerking met een onderzoeksgroep geleid door prof. Rik Lories van het Onderzoekscentrum voor Skeletbiologie en Engineering van de KU Leuven.
Bron: LUMC
Osteoartrose is de meest frequente chronische musculskeletale aandoening en veroorzaakt ernstig lijden en functieverlies, vooral bij de oudere populatie. Het proces van osteoartrose is erg complex en verschillende signaalwegen en weefsels in het gewricht spelen hierbij een rol. Zowel genetische en verworven en omgevingsfactoren zijn betrokken. Polymorfismenin het type II selenodeiodinase gen, DIO2, werden recent geassocieerd met osteoartrose. Dit gen codeert voor een type II iodothyronine deiodinase proteïne, een enzyme dat behoort tot de iodothyronine deiodinase familie. Het activeert thyroid hormoon intracellulair door een omzetting van het prohormoon thyroxine (T4) door buitenste ring deiodinering tot het actieve 3,3',5-trijodothyronine (T3). Wij willen in dit project de rol van DIO2 verder onderzoeken in de skeletontwikkeling, de biologie en pathologie van het gewrichte met klemtoon op osteoartrose. Wij zullen hierbij gebruik maken van verschillende muismodellen, met een combinatie van winst en verlies van functie experimenteren door in vivo weefselspecifieke overexpressie van Dio2 en Dio2 knockout muizen. Op deze manier willen wij de genetische humane data linken aan functionele studies en bijdragen tot een beter begrip van osteoartrose en de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.
http://www.kuleuven.be/onderzoek/onderz ... 100543.htm
.The effect of forced exercise on knee joints in Dio2−/− mice: type II iodothyronine deiodinase-deficient mice are less prone to develop OA-like cartilage damage upon excessive mechanical stress
Abstract
Objective To further explore deiodinase iodothyronine type 2 (DIO2) as a therapeutic target in osteoarthritis (OA) by studying the effects of forced mechanical loading on in vivo joint cartilage tissue homeostasis and the modulating effect herein of Dio2 deficiency.
Methods Wild-type and C57BL/6-Dio2−/− -mice were subjected to a forced running regime for 1 h per day for 3 weeks. Severity of OA was assessed by histological scoring for cartilage damage and synovitis. Genome-wide gene expression was determined in knee cartilage by microarray analysis (Illumina MouseWG-6 v2). STRING-db analyses were applied to determine enrichment for specific pathways and to visualise protein–protein interactions.
Results In total, 158 probes representing 147 unique genes showed significantly differential expression with a fold-change ≥1.5 upon forced exercise. Among these are genes known for their association with OA (eg, Mef2c, Egfr, Ctgf, Prg4 and Ctnnb1), supporting the use of forced running as an OA model in mice. Dio2-deficient mice showed significantly less cartilage damage and signs of synovitis. Gene expression response upon exercise between wild-type and knockout mice was significantly different for 29 genes.
Conclusions Mice subjected to a running regime have significant increased cartilage damage and synovitis scores. Lack of Dio2 protected against cartilage damage in this model and was reflected in a specific gene expression profile, and either mark a favourable effect in the Dio2 knockout (eg, Gnas) or an unfavourable effect in wild-type cartilage homeostasis (eg, Hmbg2 and Calr). These data further support DIO2 activity as a therapeutic target in OA.
http://ard.bmj.com/content/early/2014/1 ... _ahead_tab